ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
АРАВА®
(ARAVA®)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: лефлуномід;N-(4’-трифторметил феніл)-5-метил-
ізоксазол-4-карбоксіамід;
основні фізико-хімічні властивості: таблетки 10 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з відтиском на одному боці: “ZBN”;
таблетки 20 мг – тригранні, жовтуватого або жовто-коричневого кольору, вкриті оболонкою, сферичної форми, з відтиском на одному боці: “ZBO”;
таблетки 100 мг - круглі, білого або майже білого кольору, вкриті оболонкою, з відтиском на одному боці “ZBP”;
склад: 1 таблетка 10 мг містить 10 мг лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas(гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000;
1 таблетка 20 мг містить 20 мг лефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: гіпромелоза 5 mPas (гідроксипропілм етилцелюлоза), тальк, титану діоксид (Е 171), макрогол 8000; заліза оксид жовтий;
1 таблетка 100 мг містить 100 мглефлуноміду;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, повідон К 25, тальк, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, лактози моногідрат;
оболонка таблетки: тальк, гіпромелоза 5 mPas(гідроксипропілм етилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), макрогол 8000.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А 13.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лефлуномід -імуномодулюю чий препарат ізоксазолового ряду. Він de novo блокує синтезпіримідину шляхом зворотного блоку ферменту дигідрооротатдегідрогенази, що виявляється антипроліферативними ефектами відносно активованих лімфоцитів, яківідіграють важливу роль у патогенезі ревматичних захворювань, таких якревматоїдний артрит (РА). Подібний механізм дії може відігравати роль у позитивних ефектах при псоріатичному артриті (ПсА), а також при шкірних проявах псоріазу, який також є ауто імунним Т-клітинно-опосередкованим захворюванням. Гістопатогенез РА і ПсА подібний щодо підвищених рівнів HLA-DLR-позитивнихT-клітин, вищої регуляції основної гістосумісності антигенів класу ІІ в синовіальній оболонці та синовіальній рідині і підвищеній експресії типових запальних цитокінів, таких як тумор-некротичний фактор (ТНФ).
Фармакокінетика. Лефлуномід швидко перетворюється на активний метаболіт А 771726 шляхом первинного метаболізму встінці кишечнику і в печінці. У дослідженнях з міченим 14С-лефлуномідому трьох здорових добровольців змінений лефлуномід було виявлено у плазмі, сечі, фекаліях. В інших дослідженнях незмінений лефлуномід дуже рідко і в незначних концентраціях виявляли в плазмі. Єдиним міченим метаболітом, який виявляли вплазмі, був А 771726. З цим метаболітом пов’язана практично вся активністьлефлуноміду in vivo.
Абсорбція. Дані відносно абсорбції, отримані в дослідженнях з 14С-лефлуномідом, свідчать, що абсорбується щонайменше 82–95% препарату. Період досягнення максимальної концентрації А 771726 в плазмі крові досить варіабельний (від 1 до 24 год після однократного введення препарату). На ступінь абсорбції прийом їжі не впливає.
Встановлено, що тривалість періоду для досягнення стабільної концентрації препарату у плазмі становить приблизно два місяці щоденного прийому (за умови, що на початку лікування не застосовується ударна доза). У дослідженнях з багаторазовим введенням препарату хворим наревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри А 771726 були лінійними длябудь-якої дози в інтервалі від 5 до 25 мг. У цих дослідженнях клінічний ефектбув тісно пов’язаний з концентрацією А 771726 у плазмі та добовою дозоюлефлуноміду. При дозі 20 мг/добу середня концентрація А 771726 у плазмі становить 35 мкг/мл. Концентрація препарату в плазмі при багатократному прийомі перевищує таку при однократному у 33-35 разів.
Розподіл. У плазмі людини А 771726інтенсивно зв’язується з білком (альбуміном). Незв’язана фракція А 771726становить приблизно 0,62%. Зв’язування А 771726 є лінійним у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій. Високий ступінь зв’язування А 771726 з білком може призвести до витіснення з такого зв’язку інших препаратів, проте жодних клінічно достовірних відомостей, які підтверджували б ці явища, не існує. За наявності активного зв’язування з білком об’єм розподілу А 771726 невеликий (приблизно 11 літрів).
Метаболізм. Лефлуномідметаболізується до первинного (А 771726) та великої кількості метаболітів у незначних концентраціях, включно з ТФМА (4-трифлуорометиланіліном). Метаболічна трансформація лефлуноміду в А 771726 і подальший метаболізм А 771726 не контролюються одним певним ферментом і відбуваються в мікросомальних іцитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії з використаннямциметидину (неспецифічного інгібітора цитохрому Р 450) та рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохрому Р 450) свідчать, що in vivo CYP ферменти лише незначною мірою беруть участь у метаболізмі лефлуноміду.
Виведення. Виведення А 771726 відбувається повільно і характеризується кліренсом приблизно 31 мл/год. Період напів виведенняу хворих дорівнює приблизно двом тижням. Після введення міченої дозилефлуноміду радіо активність рівною мірою підвищувалась у фекаліях і в сечі. А 771726 виявляли в сечі і у фекаліях через 36 днів після однократного введення препарату. Основними метаболітами в сечі були глюкуроніди, похідні лефлуномідута оксанілова кислота (похідне А 771726). Головний компонент, що був наявний уфекаліях, - А 771726.
Пероральне введення хворому суспензії подрібненого активованого вугілля або холестираміну значно прискорює і збільшує виведення А 771726 та знижує його концентрацію у плазмі. Вважають, що подібний ефект виникає завдяки механізму шлунково-кишкового діалізу та/або перериванню кишково-печінкової рециркуляції.
Фармакокінетика при нирковій недостатності.100 мг лефлуноміду вводили однократно трьом хворим, які перебувають нахронічному гемодіалізі, і трьом хворим, які перебувають на постійномуперитонеальному діалізі (ППД).
Фармакокінетика А 771726 у пацієнтів, яким здійснюється ППД, подібна до такої у здорових добровольців. Швидшу елімінацію А 771726 спостерігали у хворих, яким проводили гемодіаліз. Цебуло спричинено не екстракцією препарату в діалізаті, а заміщенням у сполуках збілками. Популяційний кінетичний аналіз в усіх цих 6 пацієнтів показав, що, незважаючи на зростання кліренсу А 771726 приблизно удвічі, термінальний період півжиття елімінації подібний до такого у здорових осіб, оскільки об'ємрозподілу також зростає.
Фармакокінетика при печінковій недостатності. Даних про фармакокінетику лефлуноміду при печінковій недостатності немає. Оскільки активний метаболіт А 771726 має високий ступіньзв’язування з білком і виводиться шляхом печінкового метаболізму і з жовчю, порушення функції печінки може впливати на ці процеси.
Фармакокінетика у дітей
Фармакокінетичні характеристики А 771726 після перорального введеннялефлуноміду вивчалися у 73 дітей, які страждають на ювенільний ревматоїднийполіартрит. Вік хворих становив 3 - 17 років. Результати популяційногофармакокінетичного аналізу цих випробувань показали, що діти вагою <= 40 кгмають знижену системну експозицію (що вимірюється за Сss) А 771726 у порівнянні з дорослими хворими на ревматоїдний артрит.
Фармакокінетика у літніх
У хворих похилого віку (65 років і більше) фармакокінетичні дані, хоча й обмежені, приблизно відповідають середній віковій групі.
Показання для застосування.
· Лікування активної фази ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.
· Лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих.
Спосіб застосування та дози. Лефлуномід призначається в якості “хворобо-модифікую чого анти ревматичного засобу” (ХМАРЗ). Лікування лефлуномідом має призначати і контролю вати спеціаліст, у якого є необхідний досвід лікуванняревматоїдного і псоріатичного артриту.
Терапія лефлуномідом починається з дози насичення, яка дорівнює 100 мг 1 раз на добу дорослим протягом трьох днів. Надалі рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг 1 раз на добу при ревматоїдномуартриті. Якщо підтримуюча доза 20 мг погано переноситься пацієнтом, доза можебути зменшена до 10 мг 1 раз на добу.
Рекомендована підтримуюча доза для лікування активної фази псоріатичного артриту у дорослих становить 20 мг 1 раз на добу.
Лікувальний ефект починає виявлятися через 4-6 тижнів від початку лікування і може посилюватись протягом 4-6 місяців від початку лікування. Як правило, препарат слід приймати тривалий час.
Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібна.
Пацієнтиз помірною нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.
Спосіб застосування. Таблетки слід ковтати, не розжовуючи, та запивати водою. Ступінь абсорбції лефлуноміду не залежить від прийому їжі.
Побічна дія.
Класифікація передбачуваної частоти побічних явищ
Поширені >1/100, <1/10; непоширені >1/1000, <1/100; поодинокі >1/10000, <1/1000; дуже поодинокі <1/10000.
Інфекції та інвазії
Поодиноко: розвиток тяжких інфекцій, включаючи сепсис, з можливістю летального результату.
Які інші імуносупресори, лефлуномід може збільшити чутливість хворих до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Таким чином, може зрости ризик інфекційних захворювань (зокрема, риніту, бронхіту та пневмонії).
Система кровотворення і лімфатична система
Поширені: лейкопенія (лейкоцити > 2000/мкл).
Непоширені: анемія, незначна тромбоцит опенія (тромбоцити < 100 000/мкл).
Поодинокі: еозинофілі я, лейкопенія (лейкоцити < 2000/мкл), панцитопенія (очевидно за рахунок антипроліферативної дії).
Дуже поодинокі: агранулоцит оз.
Нещодавнє, супутнє або наступне використання потенційно мієлотоксичнихагентів може бути пов’язане з більшим ступенем ризику гематологічних ефектів.
Ризик виникнення злоякісних, особливо лімфопроліферативних захворювань, зростає при використанні деяких імунодепресивних препаратів.
Імунна система
Поширені: легкі алергійні реакції
Дуже поодинокі: серйозні анафілактичні/анафілактоїдні реакції, васкуліти, синдром Лайєлла.
Порушення обміну речовин
Поширені: анорексія, втрата маси тіла (як правило незначна)
Непоширені: гіпокаліємія.
Психіатричні порушення
Непоширені: тривога.
Нервова система
Поширені: головний біль, запаморочення, парестезії.
Дуже поодинокі: периферична нейропатія.
Серцево-судинна система
Поширені: помірне підвищення артеріального тиску.
Поодинокі: виражене підвищення артеріального тиску
Дихальна система і медіастинальні порушення
Поодинокі: інтерстиціальний легеневий процес (включаючи інтерстиціальну пневмонію), зможливим летальним результатом.
Шлунково-кишковий тракт
Поширені: понос, нудота, блювання, захворювання слизової ротової порожнини (наприклад, афтозний стоматит, виразка губ), болі у черевній порожнині.
Поодинокі: порушення смакових відчуттів.
Дуже поодинокі: панкреатит.
Гепато-біліарна система
Поширені: підвищення показників функції печінки: трансаміназ (особливо АЛТ), рідше – ГГТі ЩФ, гіпербілірубінемія.
Поодинокі: гепатит, жовтяниця/холестаз.
Дуже поодинокі: тяжкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність, гострий некроз печінки, які можуть стати причиною летального кінця.
Шкіра і підшкірна тканина
Поширені: посилене випадіння волосся, екзема, сухість шкіри, висипання (у тому числі макуло-папульозне), свербіж.
Поодинокі: кропив'янка
Дуже поодинокі: синдром Стівенса – Джонсона, мультиформна еритема.
Опорно-руховий апарат
Поширені: тендовагініт.
Непоширені: розрив сухожиль
Інші
Поширені: астенія.
Може спостерігатися легка гіперліпідемія. Рівень сечової кислоти, якправило, знижується.
Лабораторні дані, клінічне значення яких не встановлено, включають невелике збільшення рівнів лактатдегідрогенази і креатинфосфокінази в плазмі крові. Нетиповим проявом є легка гіпофосфатемія.
Не можна виключити можливість мінімального (оборотного) зменшення концентрації сперми, загальної кількості сперматозоїдів та їхньої рухливості.
Активний метаболіт лефлуноміду, А 771726, характеризується тривалим періодом напів виведення, зазвичай від 1 до 4 тижнів. При виникненні тяжких небажаних ефектів лефлуноміду або якщо необхідно швидке виведення А 771726 зінших причин, слід проводити процедуру “елімінації”, описану в розділі“Особливості застосування”. Процедуру можна повторити за клінічними показниками. При підозрі на тяжкі імунологічні/алергійні реакції типу синдромуСтівенса – Джонсона або синдрому Лайєлла проведення повної процедури“елімінації” обов’язкове.
Протипоказання. Препарат Арава®протипоказаний:
· хворим з підвищеною чутливістю долефлуноміду (особливо в анамнезі з синдромом Стівенса-Джонсона, токсичним епідермальним некролізом, полі формною еритемою) або до інших компонентів препарату;
хворим з порушеннями функції печінки;
хворим з тяжкими імунодефіцит ними станами (у т. ч. СНІД);
хворим з вираженими порушеннями кістково мозкового кровотворення або вираженою анемією, лейкопенією, тромбоцит опенією внаслідок інших причин (окрімревматоїдного або псоріатичного артриту);
хворим з інфекціями тяжкого перебігу;
хворим з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (через незначний досвід клінічних спостережень у цій групі хворих);
хворим з тяжкою гіпопротеїнемією (у т. ч. при нефротичному синдромі);
· вагітним жінкам або жінкам дітородного віку, які не застосовують надійної контрацепції в період лікування або після лікування, заумови, що рівень активного метаболіту в плазмі становить понад 0,02 мг/л.
Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!
· Жінки не повинні приймати лефлуномід у період грудного вигодовування.
· Арава® не рекомендується для лікування хворих віком до 18 років, тому що її ефективність і безпечність при ювенільномуревматоїдному артриті (ЮРА) не встановлені.
Передозування. Не повідомлялося про прояви побічних ефектів у більшості випадків надходження інформації про передозування. Побічні дії, яківиникали, відповідали інформації щодо безпечності застосування для препаратуАрава®.
Повідомляли про випадки хронічного передозування у пацієнтів, які приймали Араву® у добових дозах, що у п'ять разів перевищували рекомендовані, а також про випадки гострого передозування препарату в дорослих і дітей. Найчастішими небажаними ефектами, якіспостерігались, були діарея, біль у животі, нудота, лейкопенія, анемія, підвищення показників печінкових ферментів, свербіж і висипання.
Лікування передозування. У випадках передозування рекомендовано застосовувати холестирамін або активоване вугілля з метою прискорення виведення препарату з організму.
Призначення холестираміну перорально по 8 гтри рази на добу дозволило зменшити рівень вмісту А 771726 у плазмі крові утрьох здорових добровольців приблизно на 40 % протягом 24 год і на 49-65 % –протягом 48 год від початку його застосування.
Застосування активованого вугілля (суспензія, приготована з порошку) перорально або через назог астральний зонд (50 г з інтервалом 6 годин, чотири рази на добу) дозволило зменшити рівень вмісту активного метаболіту А 771726 в плазмі на 37% протягом 24 годин і на 48 %– протягом 48 годин від початку його застосування.
Процедуру елімінації можна повторювати за наявності клінічних показань.
Дослідження з проведенням гемодіалізу та хронічного амбулаторногоперитонеального діалізу (СAPD) вказують на те, що первинний метаболітлефлуноміду А 771726 не діалізується.
Особливості застосування.
Препарат Арава®може призначатися тільки при ретельному медичному контролі!
Спільного застосування гепато- абогематотоксичних ХМАРЗ (наприклад, метотрексату) слід уникати.
Активний метаболіт лефлуномідуА 771726, характеризується тривалим періодом напів виведення, зазвичай від 1 до 4тижнів. Серйозні побічні ефекти (гепато токсичність, гемато токсичність або алергійні реакції) можуть виникнути навіть після припинення лікування препаратом. При виникненні подібних випадків токсичності або при переході на приймання іншого базисного препарату (напр., метотрексату) після лікуваннялефлуномідом слід проводити процедуру “елімінації".
Реакції з боку печінки
При лікуванні лефлуномідомвідзначалися поодинокі випадки тяжкого ураження печінки, у тому числі з летальним результатом. Більшість таких випадків відбувалася протягом перших 6міс. лікування. Часто мало місце одночасне застосування інших гепатотоксичнихпрепаратів. Вважається загальноприйнятим, що необхідно суворо дотримуватися рекомендацій з контролю.
КонтрольАЛТ (SGРТ), так само як і повний аналіз крові, повинні проводитися з однаковою частотою (кожні 2 тижні) під час перших шести місяців лікування, і кожні 8тижнів згодом.
При підвищенні АЛТ (SGРТ) у два-трирази порівняно з верхньою межею норми слід розглянути можливість зниження дози з 20 мг до 10 мг, і обов’язково проводити щотижневий контроль. Якщо підвищенняАЛТ (SGРТ) більше, як у 2 рази вище верхньої межі норми зберігається або величина підвищення перевищує трикратну величину верхньої межі норми, лефлуномід слід відмінити і почати процедуру “елімінації”. Рекомендуєтьсяконтролю вати печінкові ферменти і після закінчення лікування лефлуномідом, до повернення їх до нормального рівня.
У зв’язку з потенціалом адитивноїгепатотоксичності в ході лікування лефлуномідом рекомендується утримуватися від вживання алкоголю.
Оскільки активний метаболітлефлуноміду, А 771726, суттєво зв’язується з білками і виводиться через метаболізм у печінці та біліарну секрецію, ймовірно, що рівні А 771726 у плазміу хворих з гіпопротеїнемією підвищені. Арава® протипоказана хворим зтяжкою гіпопротеїнемією або порушенням функції печінки.
Гематологічні реакції
Разом з АЛТ, до призначеннялефлуноміду, кожні два тижні в ході перших 6 місяців лікування, і кожні 8тижнів згодом, повинен проводитися повний аналіз крові, включаючи лейкоцитоарнуформулу і число тромбоцитів.
У хворих з анемією, лейкопенією та/або тромбоцит опенією, а також у хворих з порушеною кістково мозковою функцією або з ризиком її пригнічення, небезпечність розвитку гематологічних порушень зростає. Якщо такі явища спостерігаються, необхідно розглянути можливість проведення процедури “елімінації” з метою зниження рівня активного метаболіту вплазмі.
При тяжких гематологічних реакціях, у тому числі панцитопенії, Арава® або всі мієлосупресори, що застосовуються одночасно, повинні бути відмінені й розпочата процедура“елімінації”.
Комбінації з іншими терапевтичними схемами
Застосування лефлуноміду разом занти малярійними препаратами, що використовуються при ревматичних захворюваннях (хлорохіном і гідроксихлорохіном), внутрішньом’язовим або пероральним золотом,D-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними засобами (за виняткомметотрексату) дотепер не вивчалося. Ризик, пов’язаний з комбінованою терапією, особливо довгостроковою, невідомий. Оскільки така терапія може призвести до додаткової або навіть синергічної токсичності (наприклад, гепато- абогематотоксичності), комбінація з іншими ХМАРЗ (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.
З обережністю слід призначатилефлуномід з препаратами, крім НСПР, що метаболізується ферментною системою цитохрому P450 2С 9 (фенітоїн, варфарин, фенпрокумон і тол бутамід).
Переведення на інші препарати
Оскільки лефлуномід присутній в організмі довго, переведення на інші ХМАРЗ (наприклад, метотрексат) без проведення процедури “елімінації” може підвищувати можливість додаткового ризику навіть протягом тривалого часу після переведення (кінетичні взаємодії, токсичність відносно окремих органів).
Аналогічно, нещодавнє застосуваннягепатотоксичних або гематотоксичних засобів (наприклад, метотрексат) може призвести до збільшення побічних ефектів. Тому перед початком лікуваннялефлуномідом необхідно ретельно зважити співвідношення користь/ризик, і після переведення рекомендується певний час ретельно спостерігати за хворим.
Шкірні реакції
У випадку виникнення виразкового стоматиту застосування лефлуноміду повинно бути припинене.
У хворих, які одержували лікуваннялефлуномідом, відзначали дуже поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу. Якщо спостерігаються реакції з боку шкірних покривів та/або слизових, що дозволяє припустити розвиток таких серйозних явищ, Арава® і будь-які інші, що можливо застосовуються, лікарські засоби повинні бути відмінені, і негайно розпочата процедура “елімінації”лефлуноміду. У таких випадках необхідна повна “елімінація”. Спроби повторного застосування лефлуноміду протипоказані.
Інфекції
Відомо, що препарати, які мають імуносупресивні властивості – подібнілефлуноміду – роблять хворих більш чутливими до різного роду інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Інфекції можуть мати більш тяжкий характер ітому вимагати більш раннього та інтенсивного лікування. При виникненні тяжкого інфекційного захворювання може знадобитися припинення лікування лефлуномідом і проведення процедури “відмивання”, описаної нижче.
Необхідно ретельно стежити за хворими з позитивною реакцією на туберкулін через ризик ре активації туберкульозу.
Реакції дихальних шляхів
При терапії лефлуномідом були відзначені випадки інтерстиціального легеневого процесу. Інтерстиціальний легеневий процес – потенційно летальне захворювання, що може виникнути в ході лікування. Такі легеневі симптоми, як кашель і диспноєможуть стати причиною приймання прийому лефлуноміду і проведення подальшого обстеження.
Артеріальний тиск
Перед початком лікування лефлуномідом і періодично після його початку слід контролю вати рівень артеріального тиску.
Рекомендації для чоловіків
Чоловіки, які одержують лікуваннялефлуномідом, повинні бути попереджені про можливу фетотоксичну дію препарату іпро необхідність використовувати в ході лікування адекватні засоби контрацепції.
Відсутні дані проризик виникнення фетотоксичності (пов’язаної з токсичним впливом препарату насперматозоїди) при використанні лефлуноміду чоловіками. Експерименти на тваринах у цьому напрямі не були проведені. Для максимального зменшення можливого ризику чоловікам при плануванні зачаття дитини необхідно припинити приймання лефлуноміду і використовувати холестирамін по 8 г 3 рази на добу протягом 11 днів або по 50 г подрібненого в порошок активованого вугілля 4 разина добу протягом 11 днів.
У будь-якому разі спочатку визначають концентрацію А 771726 у плазмі. Потім концентрація А 771726 повинна бути знову визначена через 14 днів як мінімум. Якщо обидва значення нижче 0,02мг/л і після періоду вичікування принаймні 3 місяці, ризик фетотоксичності дуже низький.
Процедура “елімінації”
Процедура “елімінації” можепроводитись тільки спеціально навченим спеціалістом та при ретельному медичному контролі!
Холестираміну дозі по 8 г перорально приймається 3 рази на добу; в якості альтернативи – по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу. Тривалість повної “елімінації”, як правило, становить 11 днів. Тривалість можебути модифікована залежно від клінічних або лабораторних показників.
Лактоза
Хворі, які страждають на спадкоємну непереносимість глюкози, дефіцит лактози Лаппа або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати препарат Арава®.
Вагітність ігрудне вигодовування
Є підозри на те, що активний метаболіт лефлуноміду, А 771726, спричиняє тяжкі дефекти розвитку плода при застосуванні препарату в період вагітності.
Препарат Арава® протипоказаний при вагітності!
Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом 2 років після закінчення лікування препаратом Арава® (див. “період очікування” нижче) або до 11 днів після закінчення лікування (див скорочений“період елімінації” нижче).
Необхідно виключити можливість вагітності перед початком лікування лефлуномідом!
Хвора має бути попереджена, що у випадку затримки місячних або за наявності інших ознак, що вказують на настання вагітності, вона повинна негайно повідомити про це лікарю з метою діагностики вагітності. Якщо тест виявиться позитивним, лікар має зважити ризик, якого може зазнати вагітна, приймаючи препарат, і повідомити про це пацієнтці.
При першій затримці місячних можливо зменшити ризик для плода через приймання лефлуноміду за рахунок швидкого зниження рівня активного метаболіту вкрові шляхом призначення процедури елімінації лефлуноміду з організму, яка описується нижче.
Жінкам, які приймають лефлуномід і бажають завагітніти, рекомендують виконати одну з процедур елімінації лефлуноміду з метою максимального зменшення можливого токсичного впливу А 771726 на плід (концентрація А 771726 нижча за 0,02мг/л вважається пов’язаною з мінімальним ризиком для плода).
Можливо, що швидке зниження рівня вмісту активного метаболіту в кровіза допомогою описаної нижче процедури виведення препарату допоможе при першій затримці менструації знизити ризик, якому піддається плід з боку лефлуноміду.
Період “очікування”
Можна очікувати, що концентрація А 771726 у плазмі крові буде вище 0,02 мг/лпротягом тривалого періоду. Вважається, що його концентрація зменшується дорівня нижче 0,02 мг/л через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.
Вперше концентрація А 771726 у плазмі крові виміряється після закінчення дворічного періоду очікування.
Повторно концентрація А 771726 у плазмі крові визначається, як мінімум, через 14 днів. Якщо величина обох вимірів нижче 0,02 мг/л, не очікується тератогенного ризику.
Процедура “елімінації”
Після припинення лікування лефлуномідом:
· холестирамін по 8 г перорально 3 рази на добу протягом 11 днів;
· в якості альтернативи перорально по 50 г активованого вугілля, подрібненого в порошок, приймається 4 рази на добу протягом 11 днів.
Незалежно від обраного способу елімінації препарату, до моменту запліднення слід двічі, з інтервалом щонайменше 14 днів, перевіряти концентрацію А 771726 у плазмі, післячого зачекати із заплідненням протягом 45 днів з моменту, коли в аналізі вперше зафіксована концентрація А 771726 нижче 0,02мг/л. Жінкам дітородного віку слід повідомити, що перед настанням вагітності необхідно перечекати 2 роки після відміни препарату. Якщо період очікування приблизно 2 роки за умов надійної контрацепції визнаний неприйнятним, то необхідно рекомендувати проведення процедури “елімінації”.
І холестирамін, і активоване вугілля можуть впливати на абсорбцію естрогенів і прогестогенів, тому надійні пероральні протизаплідні засоби не дають 100% гарантії в період“елімінації”. Рекомендується використовувати альтернативні методи контрацепції.
Дослідження на тваринах свідчать, що лефлуномід і його метаболіти потрапляють у грудне молоко. У зв’язку з цим жінкам, які годують груддю, протипоказаний прийом лефлуноміду.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з машинами і складними механізмами.
У разі виникнення такого побічного ефекту, як запаморочення, може порушитися здатність пацієнта концентрувати увагу та виявляти необхідну реакцію. У подібних випадках пацієнту слід утриматись від керування автомобілем і працювати зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилення побічних явищ можливо у випад кахнещодавнього попереднього, а також одночасного з Аравою®застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів, а також при застосуванні цих препаратів після лікування Аравою® без урахування періоду, необхідного для цілковитої елімінації препарату з організму.
Застосування холестираміну або активованого вугілля призводить до швидкого та значного зменшення концентрації активного метаболіту лефлуноміду. Вважається, що це обумовлено порушенням рециркуляції А 771726 у печінці і тонкій кишці та/або порушенням його шлунково-кишкового діалізу.
При проведенні дослідження щодо взаємодії між лефлуномідом таметотрексатом було виявлено підвищення рівня печінкових ферментів.
Фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг на добу) іметотрексатом (10-25 мг на тиждень) у хворих на ревматоїдний артрит не виявлено.
In vivo продемонстрована відсутність взаємодії між лефлуномідом і трифазними контрацептивами.
Існують повідомлення про збільшення протромбі нового часу при використанні лефлуноміду в поєднанні з варфарином.
Використання лефлуноміду одночасно з протималярійними препаратами, які застосовуються для лікування ревматизму (хлорхінолони, гідроксихлорхінолони), препаратами золота (перорально або внутрішньом’язово), Д-пеніциламіном, азатіоприном та іншими імуносупресивними препаратами (циклоспорином, метотрексатом) дотепер вивчено недостатньо.
Дані про несумісність лефлуноміду з іншими препаратами відсутні.
Дослідження іn vitro свідчать, що A771726 інгібує активність цитохромуP4502C9 (CYP2C9). До лікарських засобів, що метаболізуються за допомогоюCYP2C9, належать фенітоїн, тол бутамід, варварин і фенопрокумон.
Пацієнти, які отримували лікування препаратами групи не стероїдних протизапальних засобів та/або низькими дозами кортикостероїдів до початку лікування Аравою®, можуть продовжувати їх приймання одночасно з Аравою®.
Ферменти, що беруть участь у метаболізмі лефлуноміду та його метаболітів, точно невідомі. Дослідження in vivo його взаємодії з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р 450) показало відсутність істотної взаємодії. Після супутнього введення однократної дози лефлуноміду особам, які одержували багаторазові дози рифампіцину (неспецифічного індуктора цитохромуР 450), пікові рівні А 771726 зросли приблизно на 40%, тоді як площа під кривою концентрація-час істотно не змінилась. Механізм цього ефекту невідомий.
Вакцинація.
Клінічних даних про ефективність і безпечність вакцинації у період приймання лефлуноміду немає, проте вакцинація живими вакцинами не рекомендована. Тривалий період напів виведення препарату вимагає визначення термінів, коли застосування живої вакцини може бути дозволено після припинення лікування лефлуномідом.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +25º С. Флакон з таблетками зберігати щільно закритим. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.
Термін придатності - 3 роки.
Виробник. АВЕНТИС ФАРМА, Франція
