ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения лекарственного средства
ТРУЛИСИТИ
Состав действующее вещество: 1 предварительно заполненная шприц-ручка содержит дулаглутида 0,75 мг или 1,5 мг; другие составляющие: натрия цитрат, кислота безводная лимонная, маннит (Е 421), полисорбат 80, вода для инъекций.
Лекарственная форма Раствор для инъекций . Основные физико-химические свойства : прозрачный бесцветный практически не содержащий раствор видимых частиц .
Фармакотерапевтическая группа А10ВJ05.
Фармакологические свойства .
Фармакодинамика .
Механизм действия
Дулаглутид – это агонист рецепторов глюкагонообразного пептида 1 (ГПП-1). Его молекула состоит из двух идентичных цепей , соединенных дисульфидным мостиком , каждый с которых содержит модифицированную человеческую последовательность ГПП-1, ковалентно соединенную с фрагментом тяжелого цепи ( Fc ) модифицированной человеческого Иммуноглобулина G4 (IgG4) с помощью маленького пептидного линкера . Часть молекулы дулаглутида , являющегося аналогом ГПП-1, примерно на 90% гомологична. нативном человеческом ГПП-1 (7-37). Нативный ГПП-1 имеет период полужизнь 1,5 – 2 минуты в результате расщепление дипептидилпептидазой-4 и почечного клиренса . В противоположность нативном ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению дипептидилдипептидазой-4 и имеет большие размеры замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс . Такой структурные особенности позволяют получить растворимую формулу и удлинить период полужизнь до 4,7 суток , что делает вещество пригодной к подкожному введение один раз в неделю . Кроме того, молекула дулаглутида была сконструирована таким образом, чтобы предупреждать иммунную ответ , зависимый от Fcγ-рецепторов , и снижать иммуногенный потенциал.Дулаглутид обнаруживает несколько антигипергликемических свойств ГПП-1 В присутствии повышенной концентрации глюкозы дулаглутид повышает уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата ( цАМФ ) в панкреатических бета - клетках приводит к высвобождению инсулина . Дулаглутид подавляет секрецию глюкагона, которая, как известно , чрезмерно повышена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Низшие концентрации глюкагона приводят к понижению продуцирование глюкозы печенью . Дулаглутид также замедляет увольнение желудка .
Фармакодинамические эффекты
Дулаглутид улучшает контроль гликемии из-за длительного эффекта снижения уровней глюкозы натощак, перед едой и постпрандиальной глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. 2-го типа, который начинается с момента первого введения дулаглутида и продолжается при интервале между применением доз одну неделю . здоровых субъектов, принимавших плацебо, и улучшает вторую фазу секреции инсулина в ответ на введенную внутривенно болюсно глюкозу . В том же исследовании разовая доза дулаглутида 1,5 мг повышала максимальную секрецию инсулина бета-клетками и стимулировала функцию бета-клеток у субъектов с сахарным диабетом 2-го типа по сравнению с плацебо . пригоден к применению один раз в неделю.
Клиническая эффективность и безопасность
Гликемический контроль Безопасность и эффективность дулаглутида изучали в восьми рандомизированных контролируемых исследованиях фазы ІІІ, включавших 5 770 пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Из этих пациентов 1 139 были ≥ 65 лет, из которых 115 были ≥ 75 лет. В эти исследования вошли 3 525 пациентов, получавших лечение дулаглутидом , из которых 2 108 получали Трулисити 1,5 мг в неделю и 1 417 получали Трулисити 0,75 мг в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид давал клинически значимое улучшение контроля гликемии, оцениваемой по уровню гликозилированного гемоглобина А1с ( HbA 1 c ).
Монотерапия Дулаглутид в режиме монотерапии изучали в 52-недельном исследовании с активным контролем по сравнению с метформином . Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг был лучше метформина (1500 – 2000 мг/сут) в снижении HbA 1 c , и через 26 недель лечения значительно большая часть пациентов достигла целевого уровня HbA 1 c < 7,0% и ≤ 6,5% из Трулисити 1,5 мг и Трулисити 0,75 мг по сравнению с метформином . . Не отмечали ни одного случая тяжелой гипогликемии.
Комбинированная терапия с метформином Безопасность и эффективность дулаглутида изучали в исследовании с плацебо и активным контролем ( ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 недели в комбинации. с метформином у всех группах . Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг в течение 52 недель приводило к более значимого снижение HbA1c по сравнению с ситаглиптином . При этом значительно больше часть пациентов достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5%. Или эффекты сохранялись до конца исследование (104 недели ). Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг и ситаглиптина составила соответственно 0,19, 0,18 и 0,17 эпизода / пациента / год . Не отмечали ни одного случае тяжелой гипогликемии.Безопасность и эффективность дулаглутида также изучали в исследовании с активным контролем ( лираглутид 1,8 мг/ сут ) продолжительностью 26 нед в комбинации с метформином у обоих группах . Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг приводило к аналогичному снижение HbA1c по сравнению с лираглутидом . При этом одинаковая часть пациентов достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5%. Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 1,5 мг составила 0,12 эпизода / пациента / год , а при применении лираглутида 0,29 эпизода / пациента / год . Не отмечали ни одного случае тяжелой гипогликемии .
Комбинированная терапия с метформином и сульфонилмочевиной В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 нед дулаглутид сравнивали с инсулином гларгином , оба на фоне терапии метформином и сульфонилмочевиной . Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг в течение 52 недель приводило к более значимого снижение HbA1c по сравнению с инсулином гларгином , что сохранялось через 78 недель , в то время как Трулисити 0,75 мг снижал. этот показатель не лучше инсулина гларгин . С Трулисити 1,5 мг значительно больше часть пациентов достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% через 52 и 78 недель по сравнению с инсулином гларгином.Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг и инсулина гларгина составила соответственно 1,67, 1,67 и 3,02 эпизода / пациента / год . Было отмечены два случая тяжелой гипогликемии с Трулисити 1,5 мг и два случая с инсулином гларгином .
Комбинированная терапия с сульфонилмочевиной Безопасность и эффективность дулаглутида при комбинированном применении с сульфонилмочевиной изучались у плацебо- контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели . При применении Трулисити 1,5 мг в комбинации с глимепиридом через 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c по сравнению с таковым при применении плацебо в комбинации с глимепиридом . Через 24 недели значительно больше часть пациентов , которые применяли 1,5 мг Трулисити. достигла целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% по сравнению с группой плацебо.Частота задокументированной симптоматической гипогликемия при применении 1,5 мг Трулисити и плацебо составляла соответственно 0,90 и 0,04 эпизода / пациента / год . Случаев тяжелой гипогликемии отмечено не было .
Комбинированная терапия с ингибитором натрий - глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2i) с или без метформина Безопасность и эффективность дулаглутида при комбинированном применении с SGLT2i (96% – с метформином и 4% – без него ) изучались у плацебо- контролированных исследованиях продолжительностью 24 недели . При применении Трулисити 0,75 мг или Трулисити 1,5 мг в комбинации с SGLT2i через 24 недели наблюдалось статистически значимое снижение HbA1c по сравнению с таковым при применении плацебо в комбинации с SGLT2i. Через 24 недели значительно больше часть пациентов , которые применяли Трулисити 0,75 мг и Трулисити 1,5 мг целевого уровня HbA1c < 7,0% и ≤ 6,5% по сравнению с группой плацебо.Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 0,75 мг, Трулисити 1,5 мг и плацебо составляла соответственно 0,15, 0,16, и 0,12 эпизода / пациента / год . Сообщалось об одном случае тяжелой гипогликемии у пациента , который применял Трулисити 0,75 мг в комбинации с SGLT2i, но не было ни одного сообщения о таких случаи при применении Трулисити 1,5 мг или плацебо.
Комбинированная терапия с метформином и пиоглитазоном В исследовании с плацебо и активным контролем ( эксенатид дважды в сутки) в комбинации с метформином и пиоглитазоном во всех группах лечения с помощью Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг в течение 52 недель приводило к большему снижению HbA 1 c по сравнению с плацебо и эксенатидом . При этом значительно большая доля пациентов достигла целевого уровня HbA 1 c < 7,0% и ≤ 6,5%. Частота задокументированной симптоматической гипогликемии при применении Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг и эксенатида дважды в сутки составили соответственно 0,19, 0,14 и 0,75 эпизодов/пациент/год. Не было отмечено ни одного случая тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида и два случая при применении эксенатида .
Комбинированная терапия с базальным инсулином и с метформином или без него В плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 28 недель оценивали влияние на гликемический контроль и безопасность Трулисити 1,5 мг по сравнению с плацебо при применении совместно с базальным инсулином гларгином (88% – с метформином и 12% – без него). Для определения дозы инсулина гларгина в обеих группах титрование осуществляли до достижения целевого уровня глюкозы в сыворотке натощак < 5,6 ммоль/л. Средняя начальная доза инсулина гларгина составила 37 ед./сутки для пациентов, получавших плацебо, и 41 ед./сутки для пациентов, получавших Трулисити 1,5 мг. Первоначальные дозы инсулина гларгина для пациентов с HbA 1 c < 8,0% были снижены на 20%. По истечении 28 недель периода лечения доза инсулина гларгина у пациентов, получавших плацебо или Трулисити 1,5 мг, составляла 65 ед/сут и 51 ед/сут соответственно. Лечение с применением Трулисити 1,5 мг один раз в сутки привело к статистически более значимому снижению HbA 1 c по сравнению с плацебо и значительно большая часть пациентов достигла целевого уровня HbA 1 c < 7,0% и ≤ 6,5% через 28 недель. Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии для комбинации Трулисити 1,5 мг с инсулином гларгином составляла 3,38 эпизода/пациента/год по сравнению с комбинацией плацебо с инсулином гларгином – 4,38. эпизода/пациента/год. Сообщалось об одном случае тяжелой гипогликемии у пациента, применявшего Трулисити 1,5 мг в комбинации с инсулином гларгин , и не было никакого сообщения о таких случаях при применении комбинации плацебо с инсулином гларгином .
Комбинированная терапия с прандиальным инсулином и метформином или без него. В этом исследовании пациенты, получавшие 1-2 инъекции инсулина в сутки до включения в исследование, были рандомизированы для получения либо дулаглутида раз в неделю, либо инсулина гларгина один раз в сутки, оба в комбинации с прандиальным инсулином лизпро. три раза в сутки, с метформином или без него. Лечение с помощью Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг через 26 недель приводило к большему снижению HbA 1 c по сравнению с лечением с помощью инсулина гларгина , и этот эффект сохранялся 52 недели. При этом значительно большая доля пациентов, получавших Трулисити , достигла целевого уровня HbA 1 c < 7,0% и ≤ 6,5% через 26 недель и < 7,0% через 52 недели по сравнению с инсулином гларгин. Частота задокументированной симптоматической гипогликемии в случае применения Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг и инсулина гларгина составила соответственно 31,6, 35,66 и 40,95 эпизода/пациента/год. Были отмечены десять случаев тяжелой гипогликемии из Трулисити. 1,5 мг, семь из Трулисити 0,75 мг и пятнадцать случаев с инсулином гларгином .
Глюкоза крови натощак Лечение дулаглутидом приводило к значительному снижению исходного уровня глюкозы крови натощак. Максимальный влияние на уровень глюкозы крови натощак оказывался через 2 недели лечение . такое снижение уровня глюкозы натощак сохранялось течение самого длительного исследование в 104 неделе .
Постпрандиальная глюкоза Лечение дулаглутидом приводило к значительному снижению средней концентрации постпрандиальной глюкозы от исходного уровня (изменения от исходного уровня до первичной временной точки от 1,95 ммоль/л до 4,23 ммоль/л).
Функция бета-клеток Клинические исследования дулаглутида указывают на усиление функции бета-клеток, измеренной по гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Продолжительность воздействия на функцию бета-клеток сохранялась в течение длительного исследования в 104 неделе.
Вес тела Прием Трулисити 1,5 мг был ассоциирован со стабильным снижением веса тела на протяжении всей продолжительности исследований (от исходного уровня до конечной точки – от –0,35 кг до – 2,90 кг). Изменение веса тела на фоне приема Трулисити 0,75 мг составили от 0,86 кг до – 2,63 кг. Уменьшение массы тела при лечении дулаглутидом происходило у пациентов независимо от жалоб на тошноту , хотя снижение веса было количественно высшим в группе пациентов с жалобами на тошноту .
Артериальный давление Влияние дулаглутида на артериальный давление оценивали с помощью суточного мониторирование артериального давления в исследовании 755 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Лечение дулаглутидом приводило к снижению систолического артериального давления (–2,8 мм рт.ст. разницы по сравнению с плацебо) через 16 недель . Для диастолического артериального давления разницы обнаружено не было . Аналогичные результаты для систолического и диастолического артериального давления были продемонстрированы в конечной точке этого исследование через 26 недель .
Сердечно-сосудистые риски Метаанализ исследований II и III фазы показал, что в целом у 51 пациента ( дулаглутид : 26 [ N = 3 885]; все компараторы: 25 [ N = 2 125]) возникло по крайней мере одно серьезное сердечно-сосудистое событие (смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии). Эти результаты свидетельствуют, что сердечно-сосудистый риск не повышался при применении дулаглутида по сравнению с контрольными препаратами ( Y + HR : 0,57; CI : 0,30, 1,10).
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушениями функции почек В исследовании продолжительностью 52 недели Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг сравнивали с титрованным инсулином гларгином , который был добавлен в прандиальный инсулин лизпро , с целью оценки влияния на гликемический контроль и безопасность применения пациентам с хронически умеренного до тяжелой степени ( рШКФ (расчетная скорость клубочковой фильтрации) [по формуле CKD - EPI ] < 60 и ≥ 15 мл/мин/1,73 м 2 ). Пациенты прекратили применить инсулин по предварительной схеме на этапе рандомизации . Общее среднее значение рШКФ на начальном этапе составило 38 мл/ мин /1,73 м 2 , у 30% пациентов значение рШКФ составило < 30 мл/ мин /1,73 м 2 .Через 26 недель эффект снижение уровня HbA1c при применении каждой из дозировок Трулисити 1,5 мг и 0,75 мг не уступал эффекта при применении инсулина гларгина и хранился до 52 недели . Процент пациентов , которые достигли уровня HbA1c < 8,0 %, был аналогичным на 26 и 52 недели как при применении обоих доз дулаглутида , так и при применении инсулина гларгина.Частота задокументированной симптоматической гипогликемии для Трулисити 1,5 мг, Трулисити 0,75 мг и инсулина гларгина составила 4,44, 4,34 и 9,62 эпизода / пациента / год соответственно . Не отмечалось случаев тяжелой гипогликемии в случае применение Трулисити 1,5 мг, сообщалось о 6 случаях при применении Трулисити 0,75 мг и 17 случаев при применении инсулина гларгина . Профиль безопасности препарата Трулисити у пациентов с нарушением функции почек был аналогичен такому, что наблюдался у других исследованиях с применением Трулисити
Фармакокинетика.
Абсорбция
После подкожного применения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа дулаглутид достигает пиковой концентрации в плазме через 48 часов. Средняя пиковая концентрация ( C max ) и общая концентрация (AUC) составляли примерно 114 нг /мл и 14000 нг *ч/мл соответственно после многоразовых подкожных введений дулаглутида 1,5 мг у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Постоянная концентрация в плазме достигалась через 2–4 недели при введении 1,5 мг дулаглутида один раз в неделю . Концентрации после подкожного введение единичной дозы 1,5 мг дулаглутида в участок живота, бедра и предплечья были сопоставимыми . Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после единичного подкожного введение дозы 1,5 мг и 0,75 мг составляли соответственно 47% и 65%
. Распределение .
Средний объем распределения после подкожного введение дулаглутида 0,75 мг и 1,5 мг был постоянным у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и составлял примерно 19,2 л и 17,4 л.
Биотрансформация
Предполагают, что дулаглутид распадается на составляющие аминокислоты по общим путям катаболизма протеинов. Средний клиренс дулаглутида 0,75 мг и 1,5 мг в постоянном состоянии составил соответственно 0,073 л/ч и 0,107 л/ч, а период полувыведения – 4,5 суток и 4,7 суток. Отдельные группы пациентов Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Возраст пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида .
Пол и расовая принадлежность Пол и расовая принадлежность пациента не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические свойства дулаглутида .
Вес или индекс массы тела Фармакокинетические анализы показали статистически значимую обратную связь между весом или индексом массы тела (ИМТ) и концентрацией дулаглутида , хотя отсутствовало клинически значимое влияние веса тела или индекса массы тела на гликемический контроль.
Пациенты с нарушениями функции почек Фармакокинетику дулаглутида оценивали в клиническом фармакологическом исследовании, и она оказалась в целом аналогична у здоровых субъектов и у пациентов с нарушениями функции почек умеренной и тяжелой степени ( CrCl < 30 мл/мин), включая терминальную стадию болезни что нуждалось в диализе). Дополнительно в исследовании продолжительностью 52 недели с участием пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и пациентов с расстройствами функции почек от умеренной до тяжелой степени ( рЖКФ [по формуле CKD-EPI] < 60 и ≥ 15 мл/ мин /1,73 м 2 ) профиль фармакокинетики препарата Трулисити 0,75 мг и 1,5 мг, что применяется один раз в неделю , был аналогичен такому, что наблюдался у других исследованиях . Или клинические исследования не включали пациентов с терминальной стадией болезни почек .
Пациенты с нарушениями функции печени Фармакокинетика дулаглутида оценивалась в клиническом фармакологическом исследовании, где субъекты с нарушениями функции печени показали статистически значимое снижение концентрации дулаглутида до 30% и до 33% соответственно для C max и AUC по сравнению со здоровыми контролирующими субъектами. При повышении тяжести поражение печени отмечали рост t max дулаглутида . Однако степень нарушение функции печени не коррелировал с концентрацией дулаглутида . Или эффекты были определены как не имеющие клинического значение .
Дети Исследование фармакокинетики Дулаглутиды у детей не проводились .
Показания
Трулисити показан для лечения взрослых с сахарным диабетом 2-го типа в виде :
Монотерапии Когда только диета и физические нагрузки не обеспечивают надлежащего гликемического контроля у пациентов, которые не могут принимать метформин из-за непереносимости или противопоказаний.
Дополнительная терапия В сочетании с другими лекарственными средствами, снижающими уровень глюкозы, включая инсулин, когда их применение вместе с диетой и физическими нагрузками не обеспечивает надлежащего гликемического контроля.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующей вещества или к любой из вспомогательных веществ препарата. агонистов рецепторов ГПП-1 противопоказано пациентам с медуллярной карциномой щитовидной железы в анамнезе и пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2 . информировать пациентов относительно потенциального риска развития медуллярной карциномы щитовидной железы при применении Трулисити и сообщить их о симптомах опухолей щитовидной железы ( например увеличение размера шеи , дисфагия , одышка , постоянная охриплость голоса). Не установлен преимуществ рутинного контроля уровня кальцитонина в сыворотке крови или проведение ультразвукового исследования щитовидной железы для ранней диагностики медуллярной карциномы щитовидной железы у пациентов , которые принимают Трулисити .
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Дулаглутид задерживает стул желудка и может влиять на скорость всасывание лекарственных средств , введенных одновременно пероральным путём. Дулаглутид след применять с осторожностью пациентам , которые принимают пероральные лекарственные средства , что нуждаются быстрого желудочно-кишечного всасывание . Для некоторых фармацевтических композиций замедленного высвобождение более длительное пребывание в желудке может увеличить высвобождение лекарственного средства и незначительно продлить его действие .
Парацетамол После предварительно введенной дозы 1 мг и 3 мг дулаглутида C max парацетамола снижалась соответственно на 36% и 50%, а средний t max наступал позже (соответственно через 3 и 4 часа). После одновременного приема вместе с 3 мг дулаглутида в взрослом состоянии не отмечали статистически значимой разницы AUC (0-12) , C max или t max парацетамола. При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы парацетамола не требуется .
Аторвастатин Одновременно применение дулаглутида и аторвастатина снижало C max и AUC (0-∞) аторвастатина и его основного метаболита - гидроксиаторвастатина на 70% и 21% соответственно . Средний t 1/2 после применение дулаглутида для аторвастатина и ο- гидроксиаторвастатина. повышался соответственно, на 17% и 41%. Или результаты не имеют клинического значение . При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется .
Дигоксин После одновременного применение равновесной дозы дигоксина и 2 последовательных доз дулаглутида общая концентрация (AUC) i t max дигоксина не изменялись , а C max снижалась на 22%. Ожидается , что такая смена не будет клинических последствий . При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы дигоксина не требуется .
Антигипертензивные средства Одновременно применение многократных доз дулаглутида с равновесной дозой лизиноприла не вызывало клинически значимых изменений AUC или C max лизиноприла . На день 3-й и день 24-й этого исследование отмечали статистически значимую задержку t max лизиноприла примерно до 1 часа . При одновременном приеме единичной дозы дулаглутида и метопролола AUC i C max метопролола повышались соответственно, на 19% и 32%. T max метопролола удлинялся на 1 час, однако эта смена не была статистически значимой . Или изменения не имеют клинического значение . Следовательно , при одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы лизиноприла или метопролола не требуется .
Варфарин Одновременно применение дулаглутида не влияло на концентрации S- и R- варфарина , C max R- варфарина оставалась без изменений , а C max S- варфарина снижалась на 22%. AUC INR повышалась на 2%, что вряд ли является клинически значимым явлением . Не наблюдалось воздействия на максимальное международное нормализованное отношение ( INR max ). Время реакции Международного нормализованного отношение ( tINR max ) задерживалось на 6 часов, что отвечало задержке t max примерно на 4 и 6 часов для соответственно S- и R- варфарина . Или изменения не имеют клинического значение . При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы варфарина не нужна .
Оральные контрацептивы Одновременно применение дулаглутида с оральными контрацептивами ( норгестимат 0,18 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг) не влияло на общую концентрацию норелгестромина и этинилэстрадиола . Для норелгестромина и этинилэстрадиола отмечали статистически значимое снижение C max на 26% и 13% соответственно и задержку t max на 2 часа и 0,230 часа соответственно . Или изменения не имеют клинического значение . При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы оральных контрацептивов не требуется .
Метформин После одновременного применение многократных доз дулаглутида с равновесной дозой метформина (форма немедленного высвобождение ) AUC метформина повышалась до 15%, а C max снижалась до 12%, при этом изменений t max не отмечали . Такой изменения отвечали задержке стул желудка под действием дулаглутида , они были в пределах фармакокинетической вариабельности для метформина и не определены как клинически значимые . При одновременном приеме с дулаглутидом коррекция дозы метформина немедленного высвобождение не требуется .
Ситаглиптин При одновременном применении с единичной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась . После одновременного применение с 2 последовательными дозами дулаглутида AUC (0-t) и C max ситаглиптина сократились на 7,4% и 23,1% соответственно . После одновременного применение с дулаглутидом t max ситаглиптина повысился примерно на 0,5 часа. В течение 24-часового периода ситаглиптин может вызвать угнетение дипептидилпептидазы-4 до 80%. Одновременно применение дулаглутида с ситаглиптина повышало концентрацию дулаглутида и C max примерно на 38% и 27% соответственно , а среднее t max повышалось примерно на 24 часа . Следовательно , дулаглутид имеет высокий уровень защиты против инактивации дипептидилдипептидазой-4. такое повышение концентрации может усиливать влияние дулаглутида на уровень глюкозы в крови .
Особенности относительно применение
Дулаглутид не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1-го типа или для лечения диабетического кетоацидоза . Дулаглутид не является заменителем инсулина . Сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза у инсулинозависимых пациентов после быстрого прекращение приема или уменьшение дозы инсулина . (см. раздел « Способ применение и дозы »). Сопутствующее применение Трулисити с базальным инсулином не исследовалось.
Лекарство и средство не рекомендовано в качестве терапии первой линии для пациентов , которые не достигают надлежащего контроля уровня глюкозы в крови с помощью диеты и физических нагрузок , поскольку точно не установлено , есть ли данные по отношению развития опухолей из С- клеток у грызунов релевантными для людей. Лекарственные средства класса агонистов рецепторов ГПП-1 следует назначать только пациентам , для которых польза от назначение превышает возможны риски .
Обезвоживание
Обезвоживание , которое иногда приводит к острой почечной недостаточности или ухудшению функции почек , может сообщаться у пациентов , что применяют дулаглутид , особенно в начале лечения . Многие из сообщенных побочных реакций со стороны функции почек возникали у пациентов , что имели случаи тошноты , рвоты , диареи или обезвоживание . Пациенты , которые принимают дулаглутид должны быть проинформированы относительно потенциального риска обезвоживание , в частности относительно побочных реакций со стороны пищеварительной системы и применить мероприятий относительно его избегание. дулаглутида не изучали у пациентов с тяжелыми желудочно-кишечными болезнями, включая тяжелый гастропарез , и поэтому препарат не рекомендован таким пациентам .
Острый панкреатит
Применение агонистов ГПП-1 рецепторов было ассоциированное с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях сообщалось об остром панкреатите, ассоциированном с дулаглутидом . Пациентов след сообщать о характерных симптомы острого панкреатита. При подозрении на панкреатит прием дулаглутида след прекратить . При подтверждении панкреатита лечение дулаглутидом не следует обновлять . При отсутствии других симптомов панкреатита одно только повышение панкреатических ферментов не является прогностическим фактором острого панкреатита. рассмотреть другие виды противодиабетической терапии для пациентов с острым панкреатитом в анамнезе .
Гипогликемия
Пациенты, получающие дулаглутид в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином, имеют повышенный риск гипогликемии. Его можно снизить , уменьшив дозу сульфонилмочевины или инсулина
. Неисследованные группы пациентов
Опыт применение препарата пациентам с застойной сердечной недостаточностью ограничен. Содержимое натрия Этот медицинский препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1,5 мг, т.е. фактически "не содержит натрия ”.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность.
Данные о применении дулаглутида беременным женщинам ограничены или отсутствуют. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность препарата. Поэтому во время беременности применение Дулаглутида не рекомендуется .
Кормление грудью
Неизвестно , выделяется дулаглутид с грудным молоком человека . Нельзя исключить риск для новорожденного / младенца . Дулаглутид не следует применять во время кормления грудью .
Фертильность
Влияние дулаглутида на фертильность человека не известен . У крыс после лечение дулаглутидом не отмечали прямого влияния препарата на спаривание или фертильность .
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .
Трулисити не имеет влияния или имеет незначительный влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами . При применении в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином пациентам след рекомендовать принимать меры по предупреждению гипогликемии при управлении автотранспортом и работе с механизмами .
Способ применение и дозы
Дозы
Монотерапия
Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг один раз в неделю .
Дополнительная терапия
Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг один раз в неделю. потенциально чувствительных групп пациентов , например человек возрастом свыше 75 лет начальная доза может составлять 0,75 мг один раз в неделю . Когда Трулисити добавляют к текущему лечению метформином и/или пиоглитазоном , дозу метформина и/или пиоглитазона можно оставлять без изменений. Когда Трулисити добавляют к текущему лечению метформином и/или SGLT 2 i , дозу метформина и/или SGLT 2 i можно не изменять. Когда Трулисити добавляют к текущему лечению сульфонилмочевиной или инсулином, следует рассмотреть необходимость снижения дозы сульфонилмочевины или инсулина, чтобы уменьшить риск гипогликемии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Применение Трулисити не требует самоконтроля уровня глю. Самоконтроль глюкозы крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины или инсулина, особенно когда начатая терапия Трулисити и доза инсулина снижается. Дозу инсулина рекомендуется снижать постепенно .
Пациенты наклонного возраста ( от 65 лет )
Коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна . Однако опыт лечение пациентов возрастом более 75 лет очень ограничен , поэтому для таких пациентов рекомендуется начальная доза 0,75 мг один раз в неделю .
Пациенты с нарушениями функции почек
Для пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени ( рБКФ < 90 и ≥ 15 мл/мин/1,73 м 2 ) коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата пациентам на терминальной стадии почечной недостаточности (< 15 мл/мин/1,73 м 2 ) очень ограничен, поэтому Трулисити не рекомендуется для применения в этой группе пациентов (см. разделы « Фармакодинамика » и «Фармакокинетика»).
Пациенты с нарушениями функции печени
Для пациентов с нарушениями печеночной функции коррекция дозы не требуется. Дети Безопасность и эффективность дулаглутида для детей (до 18 лет) не установлены. Информация отсутствует.
Способ применения
Трулисити вводят подкожно в участок живота, бедра или предплечья. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно . Препарат можно вводить в любое время суток независимо от приема пищи . Если до введения следующей плановой дозы остается менее 3 суток (72 ч), эту дозу следует пропустить и ввести следующую дозу согласно графику лечения. В любом случае пациент может восстановить обычный режим приема раз в неделю. недели , в которую вводится очередная доза, при необходимости можно изменить , если с момента предыдущего введение прошло 3 суток (72 часов) или больше .
Инструкции по применению предварительно заполненной шприц-ручки Трулисити .
Перед применением предварительно заполненной шприц-ручки прочтите внимательно и полностью Инструкции по применению предварительно заполненной шприц-ручки и Инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. Обратитесь к врачу или медицинской сестры относительно правильного введения лекарственного средства Трулисити . Шприц-ручка Трулисити – это предварительно заполненный готов к использованию устройство , предназначенное для одноразового применения . Каждая шприц-ручка содержит одну недельную дозу лекарственного средства Трулисити . Каждая шприц-ручка предназначена для ввода одной дозы.Трулисити вводится один раз в неделю . Возможно , Вам следует сделать отметку в Вашем календари для напоминания относительно введение следующей дозы После нажатия зеленой кнопки на шприц-ручке игла автоматически вводится в кожу , впрыскивается лекарственное средство и вытягивается игла после завершения инъекции .
Перед применением шприц-ручки с лекарственным средством Трулисити .
1) Достаньте из холодильника. Оставляйте колпачок , что закрывает основание шприц-ручки до момента, когда будете готовы осуществить инъекцию .
2) Проверьте маркировка шприц-ручки и срок годности препарата.
3) Осмотрите шприц-ручку. Не используйте шприц-ручку, если вы заметили ее повреждение , или лекарственный средство мутный , изменил окраска или содержит видимые доли .
4) Подготовьтесь до инъекции, вымойте руки.
5) Выберите место инъекции. Места инъекций нужно менять каждую неделю.
Применением шприц-ручки с лекарственным средством Трулисити . 1. Убедитесь , что шприц-ручка заблокирована . Снимите и выбросьте серый колпачок , что закрывает основание. Не надевайте серый колпачок снова , поскольку это может повредить иглу . Не прикасайтесь иглы . 2. Разместите шприц-ручку в месте инъекции и разблокируйте их. Крепко прижмите прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции. Разблокируйте, поворачивая фиксирующее кольцо.
ВАЖНАЯ ИНФОРМАЦИЯ.
1. Хранение и использование.
Шприц-ручка содержит стеклянные детали. Используйте шприц-ручку с осторожностью . Если Вы уронили шприц-ручку на жесткую поверхность , не пользуйтесь ею. Используйте для инъекции новую шприц-ручку.Храните шприц-ручку в холодильнике. Если обеспечить хранение в холодильнике невозможно , Вы можете хранить шприц-ручку при температуре не выше 30 °С не дольше 14 дней . Не замораживайте шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ ЕЕ. Храните шприц-ручку в оригинальной упаковке для защиты от света. Храните шприц -ручку в недоступном для детей месте . Полную информацию по отношению надлежащих условий хранения читайте в Инструкции по медицинскому применение .
2. Утилизация шприц-ручки .
Утилизируйте шприц-ручку в контейнере для острых предметов или в соответствии с рекомендациями Вашего врача или медицинской сестры . Не следует отдавать на переработку заполненный контейнер для острых предметов . Спросите Вашего врача или медицинскую сестру относительно возможных способов утилизации лекарственных средств , которые Вы уже не используете .
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ .
Если у Вас есть проблемы со зрением , не используйте шприц-ручку без помощи умеющего лица пользоваться Трулисити . Если зеленую кнопку ввода лекарственного средства было нажато к снятию колпачка закрывает основание, не снимайте колпачок и не используйте шприц-ручку. Утилизируйте шприц-ручку и сделайте инъекцию лекарственного средства , используя другую шприц-ручку. Если Вы не уверены , исправна ли шприц-ручка, проверьте , получили Вы необходимую дозу лекарственного средства . Доза получена в полном объеме , если после завершение инъекции видно серую часть механизма . Вы можете связаться с представительством « Эли Лилли Восток СА» в Украине по телефону +38-044-4902585 или электронной адресом lillyubm_safety@lilly.com для получения дальнейших инструкций . До сих пор храните Вашу шприц-ручку в безопасном месте во избежание случайного травмирование иглой .
Передозировка .
Симптомы передозировки дулаглутидом в клинических исследованиях включали желудочно-кишечные расстройства и гипогликемию. При передозировке след начать соответствующее поддерживающее лечение согласно с клиническими симптомами.
Побочные эффекты .
Результат профиля безопасности
В проведенных клинических исследованиях ІІ и ІІІ фазы 4 0,06 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами для снижения уровня глюкозы в крови. В клинических исследованиях чаще всего сообщали о побочных реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту , рвоту и диарею . В целом , по тяжести или реакции были слабые или умеренные и имели временный характер.
Табличный список побочных реакций
Нижеследующие побочные реакции были определены на основе данных клинических исследований ІІ и ІІІ фазы и постмаркетинговых отчетов. Они приведены в таблице 1 в соответствии с Медицинский словарь нормативно -правовой деятельности MedDRA по классам систем органов и по частоте ( очень часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 – <1/10; нечасто ≥ 1/1000 – < 1/100; редко ≥ 1/10000 – < 1/1000). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке снижения частоты .
Таблица 1. Частота побочных реакций дулаглутида . Со стороны иммунной системы системы . Гипер –чувствительность. Анафилактическая реакция #. Расстройства метаболизма и питания. Гипогликемия* (при применении с инсулином, глимепиридом , метформином или с комбинацией метформина и глимепирида ). Гипогликемия* (при применении в качестве монотерапии или с комбинацией метформина и пиоглитазона ). Обезвоживание . Желудочно-кишечные расстройства . Тошнота , диарея , рвота , боль в животе . Снижение аппетита , диспепсия , запор, метеоризм, вздутие живота, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь . Острый панкреатит. Динамическая кишечная непроходимость. Гепатобилиарные расстройства. Холлитиаз , холецистит. Со стороны кожи и подкожных тканей. Ангионевротический отек # . Общие нарушения и реакции в месте введения. Усталость. Реакция в месте инъекции. Лабораторные и инструментальные данные. Синусовая тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени. # Согласно постмаркетинговым отчетов . * Задокументированная симптоматическая гипогликемия с уровнем глюкозы в крови ≤3,9 ммоль/л. † Только в случае применение дозы Дулаглутид 1,5 мг в день. Для дулаглутида в дозе 0,75 мг нежелательная частота реакции отвечает следующий группе с меньшей распространенностью .
Описание отдельных побочных реакций
Гипогликемия При применении дулаглутида 0,75 и 1,5 мг в виде монотерапии или одновременно с метформином или комбинацией метформина и пиоглитазона частота зафиксированной симптоматической гипогликемии составила соответственно 5,9% и 10,9%, а ее уровень был 0,14 и 0,62 события/пациента/год соответственно. Никакого эпизода тяжелой гипогликемии отмечено не было. Частота зафиксированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида 0,75 мг и 1,5 мг в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином составил 39,0% и 40,3% соответственно, а уровень симптоматической гипогликемии составил 1,67 и 1,67 события/пациента/год. Частота случаев тяжелой гипогликемии была 0% и 0,7%, а уровень тяжелой гипогликемии составил 0,00 и 0,01 событий/пациент/год для каждой дозировки соответственно. Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида 1,5 мг в комбинации только с сульфонилмочевиной составляла 11,3%, уровень тяжелой гипогликемии соответствовал 0,90 событий/пациент/год, случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было. Частота подтвержденной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида 1,5 мг в комбинации с инсулином гларгином составила 35,3%, а уровень тяжелой гипогликемии – 3,38 событий/пациент/год. Частота случаев тяжелой гипогликемии составила 0,7%, а уровень тяжелой гипогликемии – 0,01 событий/пациент/год. Частота зафиксированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида 0,75 мг и 1,5 мг в комбинации с прандиальным инсулином составил 83,3% и 80,0% соответственно, а уровень симптоматической гипогликемии составил 35,66 и 31,06 события/пациента/год. Частота случаев тяжелой гипогликемии была 2,4% и 3,4%, а уровень тяжелой гипогликемии составил 0,05 и 0,06 событий/пациент/год.
Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта . Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, наблюдавшиеся в течение 104 недель лечения дулаглутидом 0,75 мг и 1,5 мг, включали тошноту (12,9% и 21,2% соответственно), диарею (10,7% и 13, 7% соответственно) и рвота (6,9% и 11,5% соответственно). Обычно эти явления были слабы или умеренные, пик наблюдался в первые 2 недели лечения, а частота быстро снижалась в течение следующих 4 недель, после чего частота оставалась относительно стабильной. В исследованиях клинической фармакологии продолжительностью до 6 недель, проводимых у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, большинство побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта отмечалось в течение первых 2–3 суток после применения начальной дозы, и они снижались со следующими дозами.
Острый панкреатит Частота острого панкреатита в клинических исследованиях фазы II и III составила 0,07% для дулаглутида по сравнению с 0,14% для плацебо и 0,19% для компараторов с дополнительной фоновой противодиабетической или без терапии.
Ферменты поджелудочной железы Дулаглутид был ассоциирован со средним повышением исходного уровня панкреатических ферментов (липазы и/или панкреатической амилазы) от 11% до 21%. При отсутствии других симптомов острого панкреатита одно только повышение панкреатических ферментов не является прогностическим фактором острого панкреатита.
Рост частоты сердечных сокращений При применении дулаглутида 0,75 мг и 1,5 мг отмечали незначительный средний рост частоты сердечных сокращений (ЧСС) на 2 и 4 удара в минуту и повышение частоты синусовой тахикардии на 1,3% и 1,4% соответственно при одновременном росте ЧСС ≥ 15 ударов в минуту.
При применении дулаглутида 0,75 мг и 1,5 мг отмечали незначительный средний рост против исходного уровня интервала PR на 2 и 3 мсек и рост частоты атриовентрикулярной блокады первой ступени на 1,5% и 2,4 % соответственно.
Иммуногенность В клинических исследованиях лечение дулаглутидом было ассоциировано с появлением антител против дулаглутида с частотой 1,6%. Это указывает, что структурные изменения ГПП-1 и модифицированного IgG 4, из которых состоит молекула дулаглутида , вместе с высокой гомологией к нативному ГПП-1 и нативному IgG 4 сводят к минимуму риск иммунного ответа на дулаглутид . Пациенты с антителами против дулаглутида обычно имеют низкие титры этих антител, и хотя количество пациентов, у которых появились антитела против дулаглутида , было низким, анализ исследований III фазы свидетельствует об отсутствии четкого влияния антител против дулаглутида на изменения HbA 1 c . Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не было антител против дулаглутида .
Гиперчувствительность . В клинических исследованиях фазы II и III случаи системной гиперчувствительности (например крапивница, отек) отмечали у 0,5% пациентов, получавших дулаглутид . О случаях анафилактической реакции за время пребывания дулаглутиду на рынке сообщалось редко .
Реакции в месте инъекции . Побочные реакции в месте инъекции отмечали у 1,9% пациентов, получавших дулаглутид . Потенциально иммуноопосредованные реакции в месте инъекции (например, сыпь, эритема) отмечали у 0,7% пациентов, и они обычно были слабыми.
Прекращение приема из-за побочных реакций В исследованиях длительностью 26 недель частота прекращения приема препарата из-за побочных реакций составила 2,6% (0,75 мг) и 6,1% (1,5 мг) против 3,7% при применении плацебо. В течение всей продолжительности исследования (до 104 недель) частота прекращения лечения из-за побочных реакций при применении дулаглутида составила 5,1% (0,75 мг) и 8,4% (1,5 мг). Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению приема дулаглутида 0,75 и 1,5 мг, были тошнота (1,0% и 1,9% соответственно), диарея (0,5% и 0,6% соответственно) и рвота (0,4% и 0,6% соответственно), которые обычно наблюдались в первые 4–6 нед лечения.
Срок пригодности
2 года. При использовании предварительно заполненную шприц-ручку можно хранить не более 14 дней при температуре не выше 30 °С.
Условия хранение .
Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать . Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте .
Упаковка .
0,5 мл раствора в стеклянном шприце , вложенном в одноразовую шприц-ручку. По 2 или 4 предварительно заполненных шприц-ручки в упаковке .
Категория отпуска . По рецепту.
Производитель . ЭЛИ ЛИЛЛИ, Италия /Нидерланды
