Трулісіті розчин для підшкірного введення 1,5 мг 0,5 мл 4шт шприц-ручка

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРУЛІСІТІ

Склад діюча речовина: 1 попередньо заповнена шприц-ручка містить дулаглутиду 0,75 мг або 1,5 мг; допоміжні речовини: натрію цитрат, кислота лимонна безводна, маніт (Е 421), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма Розчин для ін’єкцій. Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин, що практично не містить видимих часток.

Фармакотерапевтична групаА10ВJ05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дулаглутид – це агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1). Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, сполучених дисульфідним містком, кожен із яких містить модифіковану людську послідовність ГПП-1, ковалентно сполучену із фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою маленького пептидного лінкера. Частина молекули дулаглутиду, що є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1 (7-37). Нативний ГПП-1 має період напівжиття 1,5 – 2 хвилини внаслідок розщеплення дипептидилпептидазою-4 і ниркового кліренсу. На противагу нативному ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення дипептидилдипептидазою-4 і має великі розміри, що уповільнює абсорбцію і знижує нирковий кліренс. Такі структурні особливості дозволяють отримати розчинну формулу і подовжити період напівжиття до 4,7 доби, що робить речовину придатною до підшкірного введення один раз на тиждень. Окрім того, молекула дулаглутиду була сконструйована таким чином, щоб попереджувати імунну відповідь, залежну від Fcγ-рецепторів, і знижувати імуногенний потенціал.Дулаглутид виявляє кілька антигіперглікемічних властивостей ГПП-1. У присутності підвищеної концентрації глюкози дулаглутид підвищує рівень внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у панкреатичних бета-клітинах, що призводить до вивільнення інсуліну. Дулаглутид пригнічує секрецію глюкагону, яка, як відомо, надмірно підвищена у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Нижчі концентрації глюкагону призводять до зниження продукування глюкози печінкою. Дулаглутид також уповільнює звільнення шлунка.

Фармакодинамічні ефекти

Дулаглутид покращує контроль глікемії через тривалий ефект зниження рівнів глюкози натщесерце, перед їжею і постпрандіальної глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, що починається з моменту першого введення дулаглутиду і триває при інтервалі між застосуванням доз один тиждень.Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу препарат відновлює першу фазу секреції інсуліну до рівня, що перевищує рівні у здорових суб’єктів, які приймали плацебо, і покращує другу фазу секреції інсуліну у відповідь на глюкозу, що введена внутрішньовенно болюсно. У тому ж дослідженні разова доза дулаглутиду 1,5 мг підвищувала максимальну секрецію інсуліну бета-клітинами і стимулювала функцію бета-клітин у суб’єктів із цукровим діабетом 2-го типу у порівнянні із плацебо.Відповідно до фармакокінетичного профілю дулаглутид має фармакодинамічний профіль, що придатний до застосування один раз на тиждень.

Клінічна ефективність і безпека

Глікемічний контроль Безпеку і ефективність дулаглутиду вивчали у восьми рандомізованих контрольованих дослідженнях фази ІІІ, які включали 5 770 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Із цих пацієнтів 1 139 були віком ≥ 65 років, з яких 115 були віком ≥ 75 років. У ці дослідження увійшли 3 525 пацієнтів, які отримували лікування дулаглутидом, з яких 2 108 отримували Трулісіті 1,5 мг на тиждень і 1 417 отримували Трулісіті 0,75 мг на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутид давав клінічно значуще покращення контролю глікемії, що оцінювали за рівнем глікозильованого гемоглобіну А1с (HbA1c).

Монотерапія Дулаглутид в режимі монотерапії вивчали у 52-тижневому дослідженні з активним контролем у порівнянні із метформіном. Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг був кращим за метформін (1500 – 2000 мг/добу) у зниженні HbA1c, і через 26 тижнів лікування значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% із Трулісіті 1,5 мг і Трулісіті 0,75 мг у порівнянні із метформіном.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг, 0,75 мг і метформіну склала відповідно 0,62, 0,15 і 0,09 епізоду/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Комбінована терапія з метформіном Безпеку і ефективність дулаглутиду вивчали у дослідженні з плацебо і активним контролем (ситагліптин 100 мг на добу) тривалістю 104 тижні у комбінації із метформіном в усіх групах. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг протягом 52 тижнів приводило до більш значущого зниження HbA1c у порівнянні із ситагліптином. При цьому значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5%. Ці ефекти зберігались до кінця дослідження (104 тижні).Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і ситагліптину склала відповідно 0,19, 0,18 і 0,17 епізоду/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.Безпеку і ефективність дулаглутиду також вивчали у дослідженні з активним контролем (ліраглутид 1,8 мг на добу) тривалістю 26 тижні у комбінації із метформіном в обох групах. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг приводило до аналогічного зниження HbA1c у порівнянні із ліраглутидом. При цьому однакова частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5%.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 1,5 мг склала 0,12 епізоду/пацієнта/рік, а при застосуванні ліраглутиду 0,29 епізода/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Комбінована терапія із метформіном і сульфонілсечовиною У дослідженні із активним контролем тривалістю 78 тижні дулаглутид порівнювали із інсуліном гларгіном, обидва на фоні терапії метформіном і сульфонілсечовиною. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг протягом 52 тижнів приводило до більш значущого зниження HbA1c у порівнянні із інсуліном гларгіном, що зберігалось через 78 тижнів, в той час як Трулісіті 0,75 мг знижував цей показник не краще за інсулін гларгін. Із Трулісіті 1,5 мг значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% через 52 і 78 тижнів у порівнянні з інсуліном гларгіном.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і інсуліну гларгіну склала відповідно 1,67, 1,67 і 3,02 епізоду/пацієнта/рік. Було відмічено два випадки тяжкої гіпоглікемії із Трулісіті 1,5 мг і два випадки з інсуліном гларгіном.

Комбінована терапія з сульфонілсечовиною Безпека та ефективність дулаглутиду при комбінованому застосуванні з сульфонілсечовиною вивчалися у плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні. При застосуванні Трулісіті 1,5 мг у комбінації з глімепіридом через 24 тижні спостерігалося статистично значуще зниження HbA1c порівняно з таким при застосуванні плацебо у комбінації з глімепіридом. Через 24 тижні значно більша частка пацієнтів, які застосовували 1,5 мг Трулісіті досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% у порівнянні з групою плацебо.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні 1,5 мг Трулісіті і плацебо становила відповідно 0,90 і 0,04 епізоду/пацієнта/рік. Випадків тяжкої гіпоглікемії відмічено не було.

Комбінована терапія із інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2i) з або без метформіну Безпека та ефективність дулаглутиду при комбінованому застосуванні з SGLT2i (96% – з метформіном та 4% – без нього) вивчалися у плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні. При застосуванні Трулісіті 0,75 мг або Трулісіті 1,5 мг у комбінації з SGLT2i через 24 тижні спостерігалося статистично значуще зниження HbA1c порівняно з таким при застосуванні плацебо у комбінації з SGLT2i. Через 24 тижні значно більша частка пацієнтів, які застосовували Трулісіті 0,75 мг і Трулісіті 1,5 мг досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% у порівнянні з групою плацебо.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 0,75 мг, Трулісіті 1,5 мг і плацебо становила відповідно 0,15, 0,16, і 0,12 епізоду/пацієнта/рік. Повідомлялось про один випадок тяжкої гіпоглікемії у пацієнта, який застосовував Трулісіті 0,75 мг у комбінації з SGLT2i, та не було жодного повідомлення про такі випадки при застосуванні Трулісіті 1,5 мг або плацебо.

Комбінована терапія із метформіном і піоглітазоном У дослідженні з плацебо і активним контролем (ексенатид двічі на добу) у комбінації із метформіном і піоглітазоном в усіх групах лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг протягом 52 тижнів приводило до більшого зниження HbA1c у порівнянні із плацебо і ексенатидом. При цьому значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5%.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і ексенатиду двічі на добу склала відповідно 0,19, 0,14 і 0,75 епізодів/пацієнт/рік. Не було відмічено жодного випадку тяжкої гіпоглікемії у разі застосування дулаглутиду і два випадки у разі застосування ексенатиду.

Комбінована терапія з базальним інсуліном та з метформіном або без нього У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 28 тижнів оцінювали вплив на глікемічний контроль і безпеку Трулісіті 1,5 мг порівняно з плацебо при застосуванні сумісно з базальним інсуліном гларгіном (88% – з метформіном та 12% – без нього). Для визначення дози інсуліну гларгіну в обох групах здійснювали титрування до досягнення цільового рівня глюкози в сироватці натще < 5,6 ммоль/л. Середня початкова доза інсуліну гларгіну становила 37 од./добу для пацієнтів, які отримували плацебо, та 41 од./добу для пацієнтів, які отримували Трулісіті 1,5 мг. Початкові дози інсуліну гларгіну для пацієнтів із HbA1c < 8,0% було зменшено на 20%. По закінченні 28 тижнів періоду лікування доза інсуліну гларгіну у пацієнтів, які отримували плацебо або Трулісіті 1,5 мг, становила 65 од./добу та 51 од./добу відповідно. Лікування із застосуванням Трулісіті 1,5 мг один раз на добу призвело до статистично більш значущого зниження HbA1c порівняно із плацебо та значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% через 28 тижнів. Частота підтвердженої симптоматичної гіпоглікемії для комбінації Трулісіті 1,5 мг з інсуліном гларгіном становила 3,38 епізоду/пацієнта/рік порівняно з комбінацією плацебо з інсуліном гларгіном – 4,38 епізоду/пацієнта/рік. Повідомлялось про один випадок тяжкої гіпоглікемії у пацієнта, який застосовував Трулісіті 1,5 мг у комбінації з інсуліном гларгін, та не було жодного повідомлення про такі випадки при застосуванні комбінації плацебо з інсуліном гларгіном.

Комбінована терапія із прандіальним інсуліном та з метформіном або без нього. У цьому дослідженні пацієнти, які отримували 1-2 ін’єкції інсуліну на добу до включення у дослідження, були рандомізовані для отримання або дулаглутиду раз на тиждень, або інсуліну гларгіну один раз на добу, обидва у комбінації із прандіальним інсуліном лізпро тричі на добу, з метформіном або без нього. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг через 26 тижнів призводило до більшого зниження HbA1c у порівнянні із лікуванням за допомогою інсуліну гларгіну, і цей ефект зберігався 52 тижні. При цьому значно більша частка пацієнтів, які отримували Трулісіті, досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% через 26 тижнів і < 7,0% через 52 тижні у порівнянні із інсуліном гларгін.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії у разі застосування Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і інсуліну гларгіну склала відповідно 31,6, 35,66 і 40,95 епізоду/пацієнта/рік. Було відмічено десять випадків тяжкої гіпоглікемії із Трулісіті 1,5 мг, сім із Трулісіті 0,75 мг і п’ятнадцять випадків із інсуліном гларгіном.

Глюкоза крові натще Лікування дулаглутидом призводило до значущого зниження від вихідного рівня глюкози крові натщесерце. Максимальний вплив на рівень глюкози крові натщесерце виявлявся через 2 тижні лікування. Таке зниження рівня глюкози натще зберігалось протягом найтривалішого дослідження у 104 тижні.

Постпрандіальна глюкоза Лікування дулаглутидом призводило до значущого зниження середньої концентрації постпрандіальної глюкози від вихідного рівня (зміни від вихідного рівня до первинної часової точки від – 1,95 ммоль/л до – 4,23 ммоль/л).

Функція бета-клітин Клінічні дослідження дулаглутиду вказують на посилення функції бета-клітин, виміряної за гомеостатичною моделлю оцінки (НОМА2-%В). Тривалість впливу на функцію бета-клітин зберігалась протягом найтривалішого дослідження у 104 тижні.

Вага тіла Прийом Трулісіті 1,5 мг був асоційований із стабільним зниженням ваги тіла впродовж всієї тривалості досліджень (від вихідного рівня до кінцевої часової точки – від –0,35 кг до – 2,90 кг). Зміни ваги тіла на фоні прийому Трулісіті 0,75 мг склали від 0,86 кг до – 2,63 кг. Зменшення маси тіла при лікуванні дулаглутидом відбувалося у пацієнтів незалежно від скарг на нудоту, хоча зниження ваги було кількісно вищим у групі пацієнтів із скаргами на нудоту.

Артеріальний тиск Вплив дулаглутиду на артеріальний тиск оцінювали за допомогою добового моніторування артеріального тиску у дослідженні 755 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Лікування дулаглутидом призводило до зниження систолічного артеріального тиску (–2,8 мм рт.ст. різниці у порівнянні із плацебо) через 16 тижнів. Для діастолічного артеріального тиску різниці виявлено не було. Аналогічні результати для систолічного і діастолічного артеріального тиску були продемонстровані у кінцевій точці цього дослідження через 26 тижнів.

Серцево-судинні ризики Метааналіз досліджень ІІ і ІІІ фази показав, що в цілому у 51 пацієнта (дулаглутид: 26 [N= 3 885]; всі компаратори: 25 [N = 2 125]) виникла принаймні одна серйозна серцево-судинна подія (смерть внаслідок серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії). Ці результати свідчать, що серцево-судинний ризик не підвищувався у разі застосування дулаглутиду у порівнянні із контрольними препаратами (Y+HR: 0,57; CI: 0,30, 1,10).

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції нирок У дослідженні тривалістю 52 тижні Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг порівнювали із титрованим інсуліном гларгіном, який було додано до прандіального інсуліну лізпро, з метою оцінки впливу на глікемічний контроль та безпеку застосування пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеню (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) [за формулою CKD-EPI] < 60 і ≥ 15 мл/хв/1,73 м²). Пацієнти припинили застосувати інсулін за попередньою схемою на етапі рандомізації. Загальне середнє значення рШКФ на початковому етапі становило 38 мл/хв/1,73 м², у 30 % пацієнтів значення рШКФ склало < 30 мл/хв/1,73 м².Через 26 тижнів ефект зниження рівня HbA1c при застосуванні кожного з дозувань Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг не поступався ефекту при застосуванні інсуліну гларгіну та зберігався до 52 тижня. Відсоток пацієнтів, які досягли рівня HbA1c < 8,0 %, був аналогічним на 26 та 52 тижні як при застосуванні обох доз дулаглутиду, так і при застосуванні інсуліну гларгіну.Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг, Трулісіті 0,75 мг та інсуліну гларгіну склала 4,44, 4,34 і 9,62 епізоди/пацієнта/рік відповідно. Не відмічалося випадків тяжкої гіпоглікемії у разі застосування Трулісіті 1,5 мг, повідомлялося про 6 випадків при застосуванні Трулісіті 0,75 мг та 17 випадків при застосуванні інсуліну гларгіну. Профіль безпеки препарату Трулісіті у пацієнтів із порушенням функції нирок був аналогічний такому, що спостерігався у інших дослідженнях з застосуванням Трулісіті

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного застосування у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу дулаглутид досягає пікової концентрації в плазмі через 48 годин. Середня пікова концентрація (C_max) і загальна концентрація (AUC) становили приблизно 114 нг/мл і 14000 нг*год/мл відповідно після багаторазових підшкірних введень дулаглутиду 1,5 мг у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Стала концентрація в плазмі досягалась через 2–4 тижні при введенні 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. Концентрації після підшкірного введення одиничної дози 1,5 мг дулаглутиду в ділянку живота, стегна і передпліччя були порівнянними. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одиничного підшкірного введення дози 1,5 мг і 0,75 мг становила відповідно 47% і 65%

.Розподіл.

Середній об’єм розподілу після підшкірного введення дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг був сталим у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу і становив приблизно 19,2 л і 17,4 л.

Біотрансформація

Припускають, що дулаглутид розпадається на складові амінокислоти за загальними шляхами катаболізму протеїнів.ВиведенняСередній кліренс дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у сталому стані становив відповідно 0,073 л/год і 0,107 л/год, а період напіввиведення – 4,5 доби і 4,7 доби.Окремі групи пацієнтівПацієнти похилого віку (від 65 років)Вік пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості дулаглутиду.

Стать і расова приналежність Стать і расова приналежність пацієнта не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні властивості дулаглутиду.

Вага або індекс маси тіла Фармакокінетичні аналізи показали статистично значущий зворотний зв’язок між вагою або індексом маси тіла (ІМТ) і концентрацією дулаглутиду, хоча був відсутній клінічно значущий вплив ваги тіла або індексу маси тіла на глікемічний контроль.

Пацієнти із порушеннями функції нирок Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали у клінічному фармакологічному дослідженні, і вона виявилась в цілому аналогічною у здорових суб’єктів і у пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного та тяжкого ступеня (CrCl < 30 мл/хв), включаючи термінальну стадію хвороби нирок (що потребувала діалізу). Додатково у дослідженні тривалістю 52 тижні за участі пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та пацієнтів із розладами функції нирок від помірного до тяжкого ступеня (рШКФ [за формулою CKD-EPI] < 60 і ≥ 15 мл/хв/1,73 м²) профіль фармакокінетики препарату Трулісіті 0,75 мг і 1,5 мг, що застосовується один раз на тиждень, був аналогічний такому, що спостерігався у інших дослідженнях. Ці клінічні дослідження не включали пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок.

Пацієнти із порушеннями функції печінки Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали у клінічному фармакологічному дослідженні, де суб’єкти із порушеннями функції печінки показали статистично значуще зниження концентрації дулаглутиду до 30% і до 33% відповідно для C_max і AUC у порівнянні із здоровими контрольними суб’єктами. При підвищенні тяжкості ураження печінки відмічали зростання t_max дулаглутиду. Проте, ступінь порушення функції печінки не корелював із концентрацією дулаглутиду. Ці ефекти були визначено як такі, що не мають клінічного значення.

Діти Дослідження фармакокінетики дулаглутиду у дітей не проводилися.

Показання

Трулісіті показаний для лікування дорослих із цукровим діабетом 2-го типу у вигляді:

Монотерапії Коли лише дієта і фізичні навантаження не забезпечують належного глікемічного контролю у пацієнтів, які не можуть приймати метформін через непереносимість або наявність протипоказань.

Додаткової терапії У поєднанні з іншими лікарськими засобами, що знижують рівень глюкози, включаючи інсулін, коли їхнє застосування разом із дієтою і фізичними навантаженнями не забезпечує належного глікемічного контролю.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.Застосування агоністів рецепторів ГПП-1 протипоказано пацієнтам із медулярною карциномою щитовидної залози в анамнезі та пацієнтам із синдромом множинної ендокринної неоплазії типу 2. Слід інформувати пацієнтів щодо потенційного ризику розвитку медулярної карциноми щитовидної залози при застосуванні Трулісіті та повідомити їх про симптоми пухлин щитовидної залози (наприклад збільшення розміру шиї, дисфагія, задишка, постійна охриплість голосу). Не встановлено переваг рутинного контролю рівня кальцитоніну в сироватці крові або проведення ультразвукового дослідження щитовидної залози для ранньої діагностики медулярної карциноми щитовидної залози у пацієнтів, які приймають Трулісіті.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Дулаглутид затримує випорожнення шлунка і може впливати на швидкість всмоктування лікарських засобів, введених одночасно пероральним шляхом. Дулаглутид слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які приймають пероральні лікарські засоби, що потребують швидкого шлунково-кишкового всмоктування. Для деяких фармацевтичних композицій уповільненого вивільнення більш тривале перебування у шлунку може збільшити вивільнення лікарського засобу і незначно подовжити його дію.

Парацетамол Після попередньо введеної дози 1 мг і 3 мг дулаглутиду C_max парацетамолу знижувалась відповідно на 36% і 50%, а середній t_max наставав пізніше (відповідно через 3 і 4 години). Після одночасного прийому разом із 3 мг дулаглутиду у сталому стані не відмічали статистично значущої різниці AUC_(0-12), C_max або t_max парацетамолу. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози парацетамолу не потрібна.

Аторвастатин Одночасне застосування дулаглутиду і аторвастатину знижувало C_max і AUC_(0-∞) аторвастатину і його основного метаболіту ο-гідроксіаторвастатину на 70% і 21% відповідно. Середній t_1/2 після застосування дулаглутиду для аторвастатину і ο-гідроксіаторвастатину підвищувався відповідно на 17% і 41%. Ці результати не мають клінічного значення. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози аторвастатину не потрібна.

Дигоксин Після одночасного застосування рівноважної дози дигоксину і 2 послідовних доз дулаглутиду загальна концентрація (AUC) i t_max дигоксину не змінювались, а C_max знижувалась на 22%. Очікується, що така зміна не матиме клінічних наслідків. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози дигоксину не потрібна.

Антигіпертензивні засоби Одночасне застосування багаторазових доз дулаглутиду із рівноважною дозою лізиноприлу не викликало клінічно значущих змін AUC або C_max лізиноприлу. На день 3-й і день 24-й цього дослідження відмічали статистично значущу затримку t_max лізиноприлу приблизно до 1 години. При одночасному прийомі одиничної дози дулаглутиду і метопрололу AUC i C_max метопрололу підвищувались відповідно на 19% і 32%. T_max метопрололу подовжувався на 1 годину, проте ця зміна не була статистично значущою. Ці зміни не мають клінічного значення. Отже, при одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози лізиноприлу або метопрололу не потрібна.

Варфарин Одночасне застосування дулаглутиду не впливало на концентрації S- i R-варфарину, C_max R-варфарину залишалась без змін, а C_max S-варфарину знижувалась на 22%. AUC_INR підвищувалась на 2%, що навряд чи є клінічно значущим явищем. Не спостерігалось впливу на максимальне міжнародне нормалізоване відношення (INR_max). Час реакції Міжнародного нормалізованого відношення (tINR_max) затримувався на 6 годин, що відповідало затримці t_max приблизно на 4 і 6 годин для відповідно S- i R-варфарину. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози варфарину не потрібна.

Оральні контрацептиви Одночасне застосування дулаглутиду із оральними контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/етинілестрадіол 0,025 мг) не впливало на загальну концентрацію норелгестроміну і етинілестрадіолу. Для норелгестроміну і етинілестрадіолу відмічали статистично значуще зниження C_max на 26% і 13% відповідно і затримку t_max на 2 години і 0,230 години відповідно. Ці зміни не мають клінічного значення. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози оральних контрацептивів не потрібна.

Метформін Після одночасного застосування багаторазових доз дулаглутиду із рівноважною дозою метформіну (форма негайного вивільнення) AUC метформіну підвищувалась до 15%, а C_max знижувалась до 12%, при цьому змін t_max не відмічали. Такі зміни відповідали затримці випорожнення шлунка під дією дулаглутиду, вони були в межах фармакокінетичної варіабельності для метформіну і не визначені як клінічно значущі. При одночасному прийомі із дулаглутидом корекція дози метформіну негайного вивільнення не потрібна.

Ситагліптин При одночасному застосуванні із одиничною дозою дулаглутиду концентрація ситагліптину не змінювалась. Після одночасного застосування з 2 послідовними дозами дулаглутиду AUC_(0-t) і C_max ситагліптину скоротились на 7,4% і 23,1% відповідно. Після одночасного застосування із дулаглутидом t_max ситагліптину підвищився приблизно на 0,5 години.Протягом 24-годинного періоду ситагліптин може викликати пригнічення дипептидилпептидази-4 до 80%. Одночасне застосування дулаглутиду із ситагліптином підвищувало концентрацію дулаглутиду і C_max приблизно на 38% і 27% відповідно, а середнє t_max підвищувалось приблизно на 24 години. Отже, дулаглутид має високий рівень захисту проти інактивації дипептидилдипептидазою-4. Таке підвищення концентрації може посилювати вплив дулаглутиду на рівень глюкози у крові.

Особливості щодо застосування

Дулаглутид не слід застосовувати пацієнтам із цукровим діабетом 1-го типу або для лікування діабетичного кетоацидозу. Дулаглутид не є замінником інсуліну. Повідомлялося про випадки діабетичного кетоацидозу у інсулінозалежних пацієнтів після швидкого припинення прийому або зменшення дози інсуліну. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Супутнє застосування Трулісіті з базальним інсуліном не досліджувалося.

Лікарський засіб не рекомендовано в якості терапії першої лінії для пацієнтів, які не досягають належного контролю рівня глюкози в крові за допомогою дієти та фізичних навантажень, оскільки достеменно не встановлено, чи є дані стосовно розвитку пухлин з С-клітин у гризунів релевантними для людей. Лікарські засоби класу агоністів рецепторів ГПП-1 слід призначати тільки пацієнтам, для яких користь від призначення перевищує можливі ризики.

Зневоднення

Зневоднення, яке іноді призводить до гострої ниркової недостатності або погіршенню функції нирок, може повідомлятися у пацієнтів, що застосовують дулаглутид, особливо на початку лікування. Багато з повідомлених побічних реакцій з боку функції нирок виникали у пацієнтів, що мали випадки нудоти, блювоти, діареї або зневоднення. Пацієнти, які приймають дулаглутид мають бути проінформовані щодо потенційного ризику зневоднення, зокрема щодо побічних реакцій з боку травної системи та вжити заходів щодо його уникнення.Застосування дулаглутиду не вивчали у пацієнтів із тяжкими шлунково-кишковими хворобами, включаючи тяжкий гастропарез, і тому препарат не рекомендований таким пацієнтам.

Гострий панкреатит

Застосування агоністів ГПП-1 рецепторів було асоційоване із ризиком розвитку гострого панкреатиту. У клінічних дослідженнях повідомлялося про гострий панкреатит, асоційований із дулаглутидом. Пацієнтів слід повідомляти про характерні симптоми гострого панкреатиту. При підозрі на панкреатит прийом дулаглутиду слід припинити. При підтвердженні панкреатиту лікування дулаглутидом не слід поновлювати. За відсутності інших симптомів панкреатиту одне лише підвищення панкреатичних ферментів не є прогностичним фактором гострого панкреатиту.Слід розглянути інші види протидіабетичної терапії для пацієнтів із гострим панкреатитом в анамнезі.

Гіпоглікемія

Пацієнти, які отримують дулаглутид у комбінації із сульфонілсечовиною або інсуліном, мають підвищений ризик гіпоглікемії. Його можна знизити, зменшивши дозу сульфонілсечовини або інсуліну

.Недосліджені групи пацієнтів

Досвід застосування препарату пацієнтам із застійною серцевою недостатністю обмежений.Вміст натріюЦей медичний препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на 1,5 мг, тобто фактично “не містить натрію“.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Дані про застосування дулаглутиду вагітним жінкам обмежені або відсутні. Дослідження у тварин показали репродуктивну токсичність препарату. Тому під час вагітності застосування дулаглутиду не рекомендується.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється дулаглутид із грудним молоком людини. Не можна виключити ризик для новонародженого/немовляти. Дулаглутид не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Вплив дулаглутиду на фертильність людини не відомий. У щурів після лікування дулаглутидом не відмічали прямого впливу препарату на спарювання або фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Трулісіті не має впливу або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з механізмами. При застосуванні у комбінації з сульфонілсечовиною або інсуліном пацієнтам слід рекомендувати вживати заходи з попередження гіпоглікемії під час керування автотранспортом і роботи з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дози

Монотерапія

Рекомендована доза становить 0,75 мг один раз на тиждень.

Додаткова терапія

Рекомендована доза становить 1,5 мг один раз на тиждень.Для потенційно чутливих груп пацієнтів, наприклад осіб віком понад 75 років початкова доза може бути 0,75 мг один раз на тиждень. Коли Трулісіті додають до поточного лікування метформіном та/або піоглітазоном, дозу метформіну та/або піоглітазону можна залишати без змін. Коли Трулісіті додають до поточного лікування метформіном та/або SGLT2i, дозу метформіну та/або SGLT2iможна не змінювати. Коли Трулісіті додають до поточного лікування сульфонілсечовиною або інсуліном, слід розглянути необхідність зниження дози сульфонілсечовини або інсуліну, щоб зменшити ризик гіпоглікемії (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).Застосування Трулісіті не вимагає самоконтролю рівнів глюкози крові. Самоконтроль глюкози крові є необхідним для корекції дози сульфонілсечовини або інсуліну, особливо коли розпочата терапія Трулісіті і доза інсуліну знижується. Дозу інсуліну рекомендовано знижувати поступово.

Пацієнти похилого віку (від 65 років)

Корекція дози залежно від віку не потрібна. Проте досвід лікування пацієнтів віком понад 75 років дуже обмежений, тому для таких пацієнтів рекомендується початкова доза 0,75 мг один раз на тиждень.

Пацієнти з розладами функції нирок

Для пацієнтів із розладами функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (рШКФ < 90 і ≥ 15 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. Досвід застосування препарату пацієнтам на термінальній стадії ниркової недостатності (< 15 мл/хв/1,73 м²) дуже обмежений, тому Трулісіті не рекомендується для застосування у цій групі пацієнтів (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з розладами функції печінки

Для пацієнтів із розладами печінкової функції корекція дози не потрібна.ДітиБезпеку і ефективність дулаглутиду для дітей (віком до 18 років) не встановлено. Інформація відсутня.

Спосіб застосування

Трулісіті вводять підшкірно в ділянку живота, стегна або передпліччя. Препарат не можна вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.Препарат можна вводити у будь-який час доби незалежно від прийому їжі.Якщо введення дози пропущено, а до введення наступної дози залишається більше 3 діб (72 годин), препарат слід ввести якомога швидше. Якщо до введення наступної планової дози залишається менше 3 діб (72 годин), цю дозу слід пропустити і наступну дозу ввести згідно з графіком лікування. У будь-якому випадку пацієнт може відновити звичайний режим прийому раз на тиждень.День тижня, в який вводиться чергова доза, за необхідності можна змінити, якщо з моменту попереднього введення минуло 3 доби (72 годин) або більше.

Інструкції із застосування попередньо заповненої шприц-ручки Трулісіті.

Перед застосуванням попередньо заповненої шприц-ручки прочитайте уважно та повністю Інструкції щодо застосування попередньо заповненої шприц-ручки та Інструкцію з медичного застосування лікарського засобу. Зверніться до лікаря або медичної сестри щодо правильного введення лікарського засобу Трулісіті. Шприц-ручка Трулісіті – це попередньо заповнений готовий до використання пристрій, призначений для одноразового застосування. Кожна шприц-ручка містить одну тижневу дозу лікарського засобу Трулісіті. Кожна шприц-ручка призначена для введення однієї дози.Трулісіті вводиться один раз на тиждень. Можливо, Вам слід зробити відмітку у Вашому календарі для нагадування щодо введення наступної дози Після натискання зеленої кнопки на шприц-ручці голка автоматично вводиться в шкіру, вприскується лікарський засіб та голка витягується після завершення ін’єкції.

Перед застосуванням шприц-ручки з лікарським засобом Трулісіті.

1) Дістаньте з холодильника. Залишайте ковпачок, що закриває основу шприц-ручки до моменту, коли будете готові здійснити ін’єкцію.

2) Перевірте маркування шприц-ручки і термін придатності препарату.

3) Огляньте шприц-ручку. Не використовуйте шприц-ручку, якщо Ви помітили її пошкодження, або лікарський засіб мутний, змінив забарвлення або містить видимі частки.

4) Підготуйтесь до ін’єкції, вимийте руки.

5) Оберіть місце ін’єкції. Місця ін’єкцій необхідно змінювати кожен тиждень.

Застосуванням шприц-ручки з лікарським засобом Трулісіті. 1. Переконайтесь, що шприц-ручка заблокована.Зніміть та викиньте сірий ковпачок, що закриває основу. Не надягайте сірий ковпачок знову, оскільки це може пошкодити голку. Не торкайтеся голки. 2. Розмістіть шприц-ручку в місці ін’єкції та розблокуйте їх. Міцно притисніть прозору основу до поверхні шкіри в місці ін’єкції. Розблокуйте, повертаючи фіксуюче кільце.

ВАЖЛИВА ІНФОРМАЦІЯ.

1. Зберігання та використання.

Шприц-ручка містить скляні деталі. Використовуйте шприц-ручку з обережністю. Якщо Ви впустили шприц-ручку на тверду поверхню, не користуйтеся нею. Використовуйте для ін’єкції нову шприц-ручку. Зберігайте шприц-ручку в холодильнику. Якщо забезпечити зберігання в холодильнику неможливо, Ви можете зберігати шприц-ручку при температурі не вище 30 °С не довше 14 днів. Не заморожуйте шприц-ручку. Якщо шприц-ручка була заморожена, НЕ ВИКОРИСТОВУЙТЕ ЇЇ. Зберігайте шприц-ручку в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігайте шприц-ручку в місцях, недоступних для дітей. Повну інформацію стосовно належних умов зберігання читайте в Інструкції з медичного застосування.

2. Утилізація шприц-ручки.

Утилізуйте шприц-ручку в контейнері для гострих предметів або відповідно до рекомендацій Вашого лікаря або медичної сестри. Не слід віддавати на переробку заповнений контейнер для гострих предметів. Запитайте Вашого лікаря або медичну сестру щодо можливих способів утилізації лікарських засобів, які Ви вже не використовуєте.

ДОДАТКОВА ІНФОРМАЦІЯ.

Якщо Ви маєте проблеми з зором, не використовуйте шприц-ручку без допомоги особи, яка вміє користуватися Трулісіті. Якщо зелену кнопку введення лікарського засобу було натиснуто до зняття ковпачка, що закриває основу, не знімайте ковпачок та не використовуйте шприц-ручку. Утилізуйте шприц-ручку та зробіть ін’єкцію лікарського засобу, використовуючи іншу шприц-ручку. Якщо Ви не впевнені, чи справна шприц-ручка, перевірте, чи отримали Ви необхідну дозу лікарського засобу. Доза отримана у повному обсязі, якщо після завершення ін’єкції видно сіру частину механізму. Ви можете зв’язатися з представництвом «Елі Ліллі Восток СА» в Україні за номером телефону +38-044-4902585 або електронною адресою lillyubm_safety@lilly.com для отримання подальших інструкцій. До цього часу зберігайте Вашу шприц-ручку в безпечному місці для уникнення випадкового травмування голкою.

Передозування.

Симптоми передозування дулаглутидом у клінічних дослідженнях включали шлунково-кишкові розлади і гіпоглікемію. При передозуванні слід розпочати відповідне підтримувальне лікування згідно із клінічними симптомами.

Побічні ефекти.

Підсумок профілю безпеки

У проведених клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази 4 006 пацієнтів отримували дулаглутид у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими лікарськими засобами для зниження рівня глюкози у крові. У клінічних дослідженнях найчастіше повідомляли про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювання і діарею. В цілому, за тяжкістю ці реакції були слабкі або помірні і мали тимчасовий характер.

Табличний перелік побічних реакцій

Наведені нижче побічні реакції були визначені на основі даних клінічних досліджень ІІ і ІІІ фази та постмаркетингових звітів. Вони наведені у таблиці 1 відповідно до Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA за класами систем органів та за частотою (дуже часто ≥ 1/10; часто ≥ 1/100 – <1/10; нечасто ≥ 1/1000 – < 1/100; рідко ≥ 1/10000 – < 1/1000). У кожній групі побічні реакції наведено у порядку зниження частоти.

Таблиця 1. Частота побічних реакцій дулаглутиду. Розлади з боку імунної системи. Гіпер-чутливість. Анафілак-тична реакція^#. Розлади метаболізму та харчування. Гіпоглікемія* (при застосуванні з інсуліном, глімепіридом, метформіном ‍ або з комбінацією метформіну та глімепіриду). Гіпоглікемія* (при застосуванні як монотерапії або з комбінацією метформіну та піоглітазону). Зневоднення. Шлунково-кишкові розлади. Нудота, діарея, блювання, біль у животі. Зниження апетиту, диспепсія, запор, метеоризм, здуття живота, гастро-езофагеальна рефлюксна хвороба. Гострий панкреатит. Динамічна кишкова непрохідність. Гепатобіліарні розлади. Холелітіаз, холецистит. Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин. Ангіоневро-тичний набряк^#. Загальні розлади та реакції в місці введення. Стомленість. Реакції в місці ін’єкції. Лабораторні та інструмен-тальні дані. Синусова тахікардія, атріовентри-кулярна блокада першого ступеня. ^# Відповідно до постмаркетингових звітів. * Задокументована симптоматична гіпоглікемія з рівнем глюкози в крові ≤ 3,9 ммоль/л. † Тільки у разі застосування дози дулаглутиду 1,5 мг на день. Для дулаглутиду в дозі 0,75 мг частота небажаної реакції відповідає наступній групі з меншою поширеністю.

Опис окремих побічних реакцій

Гіпоглікемія При застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у вигляді монотерапії або одночасно з метформіном чи комбінацією метформіну і піоглітазону, частота зафіксованої симптоматичної гіпоглікемії склала відповідно 5,9% і 10,9%, а її рівень був 0,14 і 0,62 події/пацієнта/рік відповідно. Жодного епізоду тяжкої гіпоглікемії відмічено не було. Частота зафіксованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у комбінації із сульфонілсечовиною та метформіном склала 39,0% і 40,3% відповідно, а рівень симптоматичної гіпоглікемії склав 1,67 і 1,67 події/пацієнта/рік. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії була 0% і 0,7%, а рівень тяжкої гіпоглікемії склав 0,00 і 0,01 подій/пацієнт/рік для кожного дозування відповідно. Частота підтвердженої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду 1,5 мг у комбінації лише із сульфонілсечовиною становила 11,3%, рівень тяжкої гіпоглікемії відповідав 0,90 подій/пацієнт/рік, випадків тяжкої гіпоглікемії зафіксовано не було. Частота підтвердженої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду 1,5 мг у комбінації лише із інсуліном гларгіном становила 35,3%, а рівень тяжкої гіпоглікемії – 3,38 подій/пацієнт/рік. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії становила 0,7%, а рівень тяжкої гіпоглікемії – 0,01 подій/пацієнт/рік. Частота зафіксованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у комбінації із прандіальним інсуліном склала 83,3% і 80,0% відповідно, а рівень симптоматичної гіпоглікемії склав 35,66 і 31,06 події/пацієнта/рік. Частота випадків тяжкої гіпоглікемії була 2,4% і 3,4%, а рівень тяжкої гіпоглікемії склав 0,05 і 0,06 подій/пацієнт/рік.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, які спостерігалися протягом 104 тижнів лікування дулаглутидом 0,75 мг і 1,5 мг, включали нудоту (12,9% і 21,2% відповідно), діарею (10,7% і 13,7% відповідно) і блювання (6,9% і 11,5% відповідно). Зазвичай ці явища були слабкі або помірні, пік спостерігався у перші 2 тижні лікування, а частота швидко знижувалась протягом наступних 4 тижнів, після чого частота залишалась відносно стабільною. У дослідженнях клінічної фармакології тривалістю до 6 тижнів, які проводились у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, більшість побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту відмічалась протягом перших 2–3 діб після застосування початкової дози, і вони знижувались із наступними дозами.

Гострий панкреатит Частота гострого панкреатиту у клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ склала 0,07% для дулаглутиду у порівнянні із 0,14% для плацебо і 0,19% для компараторів з додатковою фоновою протидіабетичною терапією чи без такої.

Ферменти підшлункової залози Дулаглутид був асоційований із середнім підвищенням від вихідного рівня панкреатичних ферментів (ліпази та/або панкреатичної амілази) від 11% до 21%. За відсутності інших симптомів гострого панкреатиту одне лише підвищення панкреатичних ферментів не є прогностичним фактором гострого панкреатиту.

Зростання частоти серцевих скорочень При застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг відмічали незначне середнє зростання частоти серцевих скорочень (ЧСС) на 2 і 4 удари на хвилину і підвищення частоти виникнення синусової тахікардії на 1,3% і 1,4% відповідно при одночасному зростанні ЧСС ≥ 15 ударів на хвилину.

Атріовентрикулярна блокада першого ступеня/подовження інтервалу PR При застосуванні дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг відмічали незначне середнє зростання проти вихідного рівня інтервалу PR на 2 і 3 мсек і зростання частоти атріовентрикулярної блокади першого ступеня на 1,5% і 2,4% відповідно.

Імуногенність У клінічних дослідженнях лікування дулаглутидом було асоційоване із появою антитіл проти дулаглутиду із частотою 1,6%. Це вказує, що структурні зміни ГПП-1 і модифікованого IgG4, з яких складається молекула дулаглутиду, разом із високою гомологією до нативного ГПП-1 і нативного IgG4 зводять до мінімуму ризик імунної відповіді на дулаглутид. Пацієнти із антитілами проти дулаглутиду звичайно мають низькі титри цих антитіл, і хоча кількість пацієнтів, у яких з’явились антитіла проти дулаглутиду, була низькою, аналіз досліджень ІІІ фази свідчить про відсутність чіткого впливу антитіл проти дулаглутиду на зміни HbA1c. У жодного пацієнта із системною гіперчутливістю не було антитіл проти дулаглутиду.

Гіперчутливість. У клінічних дослідженнях фази ІІ і ІІІ випадки системної гіперчутливості (наприклад кропив'янка, набряк) відмічали у 0,5% пацієнтів, які отримували дулаглутид. Про випадки анафілактичної реакції за час перебування дулаглутиду на ринку повідомлялось рідко.

Реакції в місці ін’єкції. Побічні реакції в місці ін’єкції відмічали у 1,9% пацієнтів, які отримували дулаглутид. Потенційно імуноопосередковані реакції в місці ін’єкції (наприклад висипка, еритема) відмічали у 0,7% пацієнтів, і вони звичайно були слабкими.

Припинення прийому через побічні реакції У дослідженнях тривалістю 26 тижнів частота припинення прийому препарату через побічні реакції склала 2,6% (0,75 мг) і 6,1% (1,5 мг) проти 3,7% при застосуванні плацебо. Протягом усієї тривалості дослідження (до 104 тижнів) частота припинення лікування через побічні реакції при застосуванні дулаглутиду склала 5,1% (0,75 мг) і 8,4% (1,5 мг). Найбільш частими побічними реакціями, що призводили до припинення прийому дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг, були нудота (1,0% і 1,9% відповідно), діарея (0,5% і 0,6% відповідно) і блювання (0,4% і 0,6% відповідно), які звичайно спостерігались у перші 4–6 тижнів лікування.

Термін придатності

2 роки. Під час використання попередньо заповнену шприц-ручку можна зберігати не більше 14 діб при температурі не вище 30 °С.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

0,5 мл розчину в скляному шприці, вкладеному в одноразову шприц-ручку. По 2 чи 4 попередньо заповнених шприц-ручки в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЕЛІ ЛІЛЛІ, Італія/Нідерланди